Vi ringrazio per la risposta in merito alla possibile efficacia del farmaco PTC 124 sulle mutazioni in oggetto. Nella risposta che mi avete dato in data 09/02/08, mi dite che la mutazione “Del es 22-23” probabilmente impedisce addirittura la produzione della proteina CFTR. Mi chiedo allora: con queste mutazioni ci sarà mai una possibilità di guarigione? Ed il fatto che non venga eventualmente prodotta la proteina significa che la forma di mia figlia è veramente molto grave?
Ringraziandovi nuovamente, porgo distinti saluti
La mutazione Del es 22-23 fa parte di un gruppo di mutazioni dette da “riarrangiamento”.
E’ possibile identificare le mutazioni da riarrangiamento solo da quando (un paio d’anni fa) è stato allestito un test particolare (chiamato QMPSF) che permette di scoprirle. Per questa ragione non abbiamo dati sufficienti per dire che entità di sintomi comportino; o meglio, è possibile dire in generale che comportano una forma “classica” di malattia FC, quindi con sintomi sia a carico del pancreas (insufficienza pancreatica) che a carico dei polmoni; ma non sappiamo prevedere quello che interessa di più e cioè la maggiore o minore gravità dei sintomi polmonari.
Occorrono degli studi di “correlazione genotipo-fenotipo”, cioè di correlazione fra la presenza delle mutazioni nel corredo genetico (=genotipo) e i sintomi evidenti (=fenotipo), che saranno fatti certamente nei prossimi anni, quando sarà possibile disporre di raggruppamenti numerosi di persone (magari in età avanzata) in cui la malattia FC sia determinata da un genotipo in cui sono presenti le mutazioni da riarrangiamento. L’ipotesi che le mutazioni da riarrangiamento alterino in maniera marcata la sintesi della proteina CFTR è basata su presupposti teorici ragionevoli, ma non è stata ancora provata misurando per ognuna di loro la quantità di proteina prodotta e il suo funzionamento. Infatti, queste mutazioni non hanno ancora una precisa classificazione “funzionale”, com’è invece per molte altre mutazioni, che sono state divise in classi di funzionamento, a seconda del tipo e della quantità di proteina che producono, a cui si è visto corrispondere (attraverso studi su ampi gruppi di malati) una maggiore o minore gravità della malattia. E inoltre va anche ricordato che sull’effetto di tutte le mutazioni CFTR influiscono in maniera non trascurabile i “geni modificatori” (1), per arrivare a concludere che l’entità della malattia polmonare FC è ancora oggi poco prevedibile.
Il fatto che le mutazioni da riarrangiamento siano da poco conosciute dà conto del fatto che non sono stati ancora ideati farmaci o strategie di trattamento, come succede invece per altre mutazioni più conosciute. Riguardo alla possibilità di cura di una persona con FC che abbia un genotipo composto di due mutazioni, una molto frequente e una rara, com’è in questo caso, bisogna tener conto che i sintomi della malattia sono dovuti all’effetto “combinato” di entrambe le mutazioni; ma si può dire in teoria che le strategie terapeutiche potrebbero rivolgersi a una delle due mutazioni, non è detto che debbano rivolgersi a entrambe. Le ricerche di laboratorio stanno infatti a indicare che sarebbe sufficiente il ripristino di una modesta quantità di proteina funzionante (dal 10 al 35% del normale) per limitare i sintomi della malattia (2). E se nel genotipo vi è la DF508 , bisogna ricordare che è la più frequente e la più conosciuta e studiata delle mutazioni del gene CFTR; ed è quella in cui sono in fase più avanzata le ricerche di farmaci “correttori” o “potenziatori” (3).
Per saperne di più, su questo sito:
“Nuove mutazioni da riarrangiamento genomico” in “Progressi di Ricerca” ,16/03/06
“Mutazioni CFTR di riarrangiamento“, in “Domande e risposte”, 21/11/07
“Mutazioni di riarrangiamento genomico” , in “Domande e risposte”, 18/04/05
E dalla letteratura internazionale :
1) Knowles R et all “Gene Modifiers of lung disease” Curr Opin Pulm Med 2006 Nov;12(6):416-21
2) Kerem E ” Pharmacological therapy for stop mutations: how much CFTR activity is enough ?” Curr Opin Pulm Med 2004 Nov ; 10(6):547-52
3) Pedemonte N et all “Small-molecule correctors of defective DeltaF508-CFTR cellular processing identified by high-throughput screening” J Clin Invest 2005 Sep;115(9):2564-71
