Buongiorno. A mia figlia Giulia, nata il 26/09/07, è stata diagnosticata la fibrosi cistica, con le seguenti mutazioni: DF 508 in eterozigosi, del 22,23. Al secondo giorno di vita è stata operata per ileo da meconio con volvolo intestinale e le sono stati tolti 30 cm di intestino. Da qui la ricerca per la FC che ha dato l’esito sopra riportato. A questo dobbiamo aggiungere che presenta anche una palatoschisi. Per il momento prende enzimi pancreatici (Creon 10000 UI a pasto), ha iniziato la ginnastica respiratoria (al momento non presenta sintomi polmonari evidenti) ed è tuttora ricoverata presso la clinica De Marchi di
Milano. Volevo chiedere se le mutazioni riscontrate in Giulia possono essere classificate come “severe” e dare origine ad una forma di FC particolarmente aggressiva .
La mutazione DF508 è la più frequente e quindi la più studiata e conosciuta delle mutazioni del gene CFTR. La mutazione con delezione dell’esone 22 e 23 (sigla abbreviata: del 22,23) è una mutazione più rara, conosciuta solo di recente nell’ambito della scoperta delle mutazioni dette da “riarrangiamento” genico.(1). E’ rara, ma non rarissima: una ricerca (2) presentata sotto forma di poster al X Congresso della Società Italiana di Genetica Umana (14-17 Novembre 2007) e svolta dal gruppo di laboratoristi milanesi coordinati dalla Dott. M.Seia, riportava i seguenti risultati : su 692 malati FC, tutti con malattia FC in forma “classica”, dopo approfondite analisi genetiche (screening di primo livello, DHPLC e sequenziamento), solo 40 avevano nel genotipo una o due mutazioni ancora sconosciute. In questi soggetti è stato applicato il nuovo test per la ricerca delle mutazioni da riarrangiamento e si è visto che una decina di loro avevano nel genotipo queste mutazioni, fra cui la mutazione del 22,23 era la più frequente. E’ stata diagnosticata in 6 soggetti su 10 (5 su 6 diagnosticati affetti da FC attraverso screening neonatale) ed è sempre stata trovata in “combinazione” con una diversa mutazione, come per esempio DF508 (quindi con genotipo del tutto simile a quello di questa bimba).
Sia DF508 che del 22,23 implicano la perdita (delezione) di alcuni frammenti della sequenza del DNA che compone il gene CFTR: questa perdita è piccola in DF508, molto più estesa in del 22,23.
A seconda del tipo di alterazione che producono nella proteina CFTR, le mutazioni sono state suddivise in cinque classi. Si sa che le mutazioni che impediscono fortemente la sintesi di una normale proteina CFTR appartengono alle classi I, II e III. Mentre invece le mutazioni di classe IV e V permettono la sintesi della proteina, seppure in quantità ridotta o scarsamente funzionante. DF508 è stata classificata come mutazione di classe II. Invece le mutazioni da riarrangiamento (e quindi fra esse anche del 22,23) non sono state ancora oggetto di un precisa classificazione perchè non si sa ancora bene che effetti determinino sulla sintesi della proteina CFTR: si presume però che siano effetti importanti e che quindi esse agiscano come le mutazioni di classe I, II e III.
Le mutazioni di classe I, II e III sono responsabili di forme “classiche” di malattia FC, mentre le mutazioni di classe IV e V possono spesso determinare forme “atipiche”, con decorso più lieve. La forma classica di malattia FC comporta sintomi sia intestinali che respiratori. L’entità dei sintomi respiratori, che è quella che condiziona qualità e durata della vita del malato FC, è variabile e poco prevedibile per quanto riguarda il singolo caso. Quindi si può dire che il genotipo composto da DF508 e del 22, 23 darà con tutta probabilità origine ad una forma classica di FC, ma non si può dire se questa forma classica sarà “particolarmente aggressiva”: non conosciamo gli altri fattori che oltre alle mutazioni del gene CFTR intervengono sul decorso della malattia. Per esempio non conosciamo i “geni modificatori” presenti nelle caratteristiche ereditarie della bambina e sicuramente influenti sull’entità dei sintomi respiratori.
A conferma della scarsa prevedibilità dell’aggressività delle forme di FC in base semplicemente alle mutazioni del gene CFTR, è opportuno ricordare che anche nei riguardi dell’ileo da meconio gli studi più recenti (3) hanno sottolineato l’importanza nella sua genesi del concorso di particolari mutazioni del gene CFTR insieme a particolari geni modificatori.
1) Hantash FM et all “Novel and recurrent rearrangements in the CFTR gene: clinical and laboratory implications for cystic fibrosis screening” Hum Genet 2006; 119 (1-2):126-36
2) Costantino L., Seia M “Identificazione di estese delezioni/duplicazioni nel gene CFTR”
Atti del X Congresso Nazionale SIGU, 14-17 Novembre 2007 , Montecatini Terme (PT)
3) Blackman Scott et all “Relative contribution of genetic and non genetic modifiers to intestinal obstruction in cystic fibrosis” Gastroenterology 2006; 131 (4):1030-39
