Buongiorno. Tra le mutazioni in studio con il farmaco Kalydeco è compresa anche la mutazione 1717-1g->A, che è una mutazione di splicing di classe I. Infatti è associata a insufficienza pancreatica. Come agirebbe Kalydeco su una mutazione di classe I? Grazie per il vostro prezioso lavoro.
Nella risposta citata sotto (1), è riportato in dettaglio l’elenco delle mutazioni CFTR incluse nel nuovo trial di fase II avviato per indagare gli effetti di Kalydeco in soggetti con mutazioni diverse da G551D. Nell’elenco ci sono alcune mutazioni splicing di classe V: in queste mutazioni si sa che l’alterazione del meccanismo di splicing non interviene sempre durante la sintesi della proteina e quindi c’è una quota di proteina prodotta con splicing normale: questa quota arriva sulla membrana cellulare, dove viene “potenziata” dal potenziatore Kalydeco aumentandone sensibilmente la funzione di trasporto del cloro. Nelle mutazioni di splicing di classe I, com’è invece 17171G->A, l’alterazione dello splicing dovrebbe interessare pressoché uniformemente la sintesi della proteina, per questo in genere sono mutazioni ritenute più “severe” di quelle di splicing di classe V. Però non si può escludere che una minima quantità di proteina possa essere sintetizzata normalmente e raggiunga la membrana e quindi possa risentire di un effetto seppur minimo di Kalydeco. Per quanto ne sappiamo, non sono state notificate le ragioni di questo ampio ventaglio di mutazioni sotto indagine ma supponiamo che sia quella sopra citata la ragione per cui anche mutazioni splicing di classe I sono state inserite in questo trial, in cui vengono arruolati soggetti di età superiore a 12 anni, con FEV 1 maggiore del 40%, e il Kalydeco viene somministrato per due settimane, alla fine delle quali si misurano i cambiamenti della FEV1, oltre che le eventuali modifiche della concentrazione di cloro nel sudore. Poiché tutte le mutazioni incluse potrebbero avere in comune la caratteristica di produrre (forse) una minima quantità di CFTR funzionante e poiché il periodo di somministrazione del farmaco è molto breve, si potrebbe ipotizzare che lo scopo sia quello di fare una prima scrematura delle mutazioni realmente rispondenti, verso le quali poi avviare una sperimentazione su casistiche più ampie e con tempi più estesi.
1) http://www.fibrosicisticaricerca.it/domanda-e-risposta/Ivacaftor-Kalydeco-e-gia-in-studio-clinico-in-pazienti-FC-con-mutazioni-diverse-da-G551D, 12/11/2012.
