Dopo due anni di assenza causa pandemia, lo scorso marzo si è tenuto ad Albufeira, in Portogallo, il 17° Congresso di Scienza di Base della Società Europea di Fibrosi Cistica (ECFS Basic), un appuntamento “storico” per tutti i ricercatori in ambito fibrosi cistica a livello internazionale. Il programma del Congresso comprendeva vari argomenti, tutti accomunati da un unico filo conduttore: come definire nuove strategie per arrivare a sviluppare una cura per tutte le persone con FC. Sono emerse chiaramente quelle che possono essere considerate le tematiche “calde”, la cui risoluzione potrebbe portare a grossi passi avanti nella nostra conoscenza di questa malattia e dei suoi meccanismi molecolari. Uno di questi è, per esempio, capire meglio le interazioni fra la proteina CFTR e le mucine, costituenti principali del muco: si riscontrano differenze di composizione e di struttura fra il muco presente nelle vie aeree di individui sani rispetto a quello delle persone con FC e questi difetti inficiano il ruolo del muco come meccanismo di difesa innata. Risulta quindi essenziale sviluppare nuovi modelli che consentano di studiare la complessa interazione fra produzione e rilascio di muco, nonché gli effetti sul trasporto ionico epiteliale. Un altro argomento sempre caldo, da anni al centro della ricerca, è quello legato alla proteina CFTR, la sua struttura, il suo processo di “ripiegamento” e la sua regolazione. Diversi interventi hanno inoltre riguardato le mutazioni ancora orfane di cura: sono stati discussi i punti di forza e deboli di vari approcci terapeutici e si è fatto il punto della situazione sulle nuove strategie basate su approcci molecolari. A molte persone, la scienza di base può sembrare molto lontana dalla clinica…eppure gli avanzamenti della nostra conoscenza di base dei meccanismi molecolari della malattia possono portare, nel corso di qualche anni, a svolte epocali. Gli ultimi 15 anni ne sono un fulgido esempio, come ci spiega una dei protagonisti della ricerca FC di questi anni, Margarida D. Amaral.
Professoressa Amaral, la ricerca ha fatto passi da gigante negli ultimi tempi: abbiamo ancora bisogno della ricerca di base?
Nel 2007, durante la lettura plenaria di apertura che diedi al Congresso nordamericano sulla fibrosi cistica (NACFC), avevo evidenziato le “prossime sfide” della ricerca di base, quattro punti considerati essenziali per lo sviluppo di migliori trattamenti per la FC.
Ci ricorda quali erano?
Struttura di CFTR: scoprire come è organizzata l’architettura della proteina CFTR, in modo da progettare farmaci che “coprano i buchi” del CFTR mutato, recuperandone la funzione. Proteine che interagiscono con CFTR: identificare quali “proteine negative” si attaccano al CFTR mutato impedendogli di raggiungere la superficie cellulare, in modo da poterle manipolare per “rilasciare” il CFTR mutato. Modificatori genici: scoprire quali geni (diversi da CFTR) influenzano la gravità clinica della FC, in modo da poter influenzare questi geni per attenuare i sintomi della FC. Modelli di malattia: creare sia nuove cellule da usare indefinitamente in laboratorio per scoprire nuovi farmaci, sia modelli animali che imitano i sintomi della fibrosi cistica, per testare l’efficacia di tali farmaci.
Obiettivi raggiunti?
Quando guardiamo ai progressi della ricerca sulla FC negli ultimi 15 anni, li possiamo definire con una sola parola: eccezionali! Gli avanzamenti raggiunti finora dalla comunità su questi aspetti sono culminati con l’uso clinico di terapie basate su modulatori di CFTR altamente efficaci, che correggono il difetto di base per le mutazioni più comuni.
Ma questa svolta non vale per tutte le persone con FC.
Nonostante questo enorme successo, non ci siamo ancora: il 15-20% di tutti gli individui con FC nel mondo che hanno mutazioni rare (il 30% in Italia, ndr) non sono idonei per i modulatori. Inoltre, le persone che assumono questi farmaci non sono completamente “prive” di sintomi di FC e alcuni individui hanno benefici bassi o nulli. Altri individui sono intolleranti a questi farmaci e non possono assumerli. Le stime poi rivelano che, nel mondo, solo il 12% delle persone ammissibili a questi farmaci li sta effettivamente assumendo, a causa del loro costo elevato. Di conseguenza, c’è un’esigenza insoddisfatta di trovare tempestivamente terapie efficaci che correggano il difetto di base della FC causato da rare mutazioni. Parallelamente, abbiamo anche bisogno di farmaci alternativi altrettanto efficaci, ma significativamente più economici, per le mutazioni comuni.
E a questo punto entra in campo la ricerca di base?
Poiché le mutazioni di CFTR causano difetti biologici molto diversi nella cellula, abbiamo bisogno di approfondire le nostre conoscenze sulla biologia che causa la FC. Pertanto, molti gruppi di ricerca in tutto il mondo stanno sviluppando nuovi test per studiare tali meccanismi difettosi, in modo da progettare terapie che recuperino efficacemente tutti i CFTR mutanti
Questa intervista compare anche sul Notiziario FFC Ricerca 61.
