Il progetto ha l’obiettivo di trovare nuovi correttori per la proteina CFTR mutata, a partire dalla scoperta di una nuova classe di piccole molecole, altamente efficaci nel recupero funzionale della proteina F508del-CFTR valutato anche in cellule epiteliali primarie di persone con fibrosi cistica (FC), soprattutto in combinazione con correttori di classe 1 (VX-809 o lumacaftor). Lo sviluppo di nuovi modulatori di CFTR è importante per il trattamento di persone con fibrosi cistica, sia per coloro che hanno mutazioni attualmente prive di un trattamento farmacologico, sia per coloro che, pur avendo mutazioni come la F508del per le quali un farmaco già c’è, manifestano effetti collaterali o problemi di tollerabilità ai modulatori disponibili.
Partendo da un primo composto attivo capostipite, chiamato PP028, l’attività di correttore è stata progressivamente migliorata attraverso cicli ripetuti di sintesi chimica e valutazione funzionale dei nuovi analoghi su cellule epiteliali (bronchiali e/o nasali) di persone con FC. Fino a ora sono stati sintetizzati in fasi successive circa 300 composti della famiglia PP la cui attività è stata valutata su cellule con espressione di CFTR mutata. Ulteriori modifiche strutturali dei composti PP potranno migliorarne la potenza e l’efficacia.
Particolarmente interessante è stata la scoperta di una modifica strutturale significativa che ha prodotto una nuova famiglia di composti attivi. L’esplorazione delle due famiglie, PP e i nuovi derivati, continua grazie al progetto strategico Molecole 3.0 per massimizzare la probabilità di sviluppare correttori efficaci e allo stesso tempo dotati di buone proprietà chimico-farmaceutiche. I composti delle due famiglie mostrano una forte attività su cellule bronchiali di persone con FC, con particolare effetto sinergico se combinati con altri tipi di correttori, che li rende promettenti per lo sviluppo di nuovi trattamenti combinatori in persone con FC. Il fine ultimo è ottenere un composto candidato a diventare farmaco, idoneo quindi per le necessarie valutazioni precliniche e cliniche.
Il progetto si basa sulla stretta collaborazione tra il gruppo di chimici farmaceutici dell’Università di Palermo e del gruppo del TIGEM di Pozzuoli.
Our project, aiming to the development of new correctors for the rescue of mutant CFTR, is based on a close collaboration between the medicinal chemist group of the University of Palermo and the research group of TIGEM di Pozzuoli.
We have identified a class of new small molecules with high efficacy as F508del-CFTR correctors particularly in combination with class 1 correctors such as VX-809. Development of new CFTR modulators may be beneficial for the treatment of patients with F508del and other CF-causing mutations. Starting from a first candidate, we have progressively improved the efficacy and potency by iterative cycles of chemical synthesis followed by functional testing of compounds as correctors on CFBE41o- cells expressing F508del-CFTR and validation on primary airway epithelial cells experiments. Several compounds appear promising for the future development of combinatorial treatments for CF. Our main objective was to obtain a lead compound endowed with high activity and acceptable drug-like properties.
We have also achieved a new family of active compounds by chemical manipulation of the parent scaffold. This result is particularly interesting as we will be able to expand our studies (Molecole 3.0 FFC Ricerca project) to both classes of compounds in order to maximize our chances to generate a candidate for preclinical and clinical development, particularly suited for combinatorial treatments to treat patients with F508del and other CF-causing mutations.
