La gravità della malattia in fibrosi cistica (FC) è determinata non solo dal tipo di mutazione nel gene CFTR ma anche da geni modificatori presenti nel profilo genetico individuale. Rimane da stabilire come i geni modificatori influenzano i meccanismi di malattia e la risposta individuale ai trattamenti farmacologici. Il modello di topo generato nel nostro laboratorio chiamato Collaborative Cross (CC) con mutazione CFTR-F508del, diversamente dai modelli usati finora, è caratterizzato da un profilo genetico eterogeneo da topo a topo, capace di mimare la diversità genetica dell’uomo. I dati raccolti indicano che la stessa mutazione CFTR-F508del nel contesto di diversi profili genetici influenza diversamente la sopravvivenza prenatale e postnatale. La relazione temporale e causale tra infiammazione e infezione polmonare nell’uomo rimane a oggi poco chiara: i modelli di topo CC con CFTR-F508del hanno permesso di stabilire che la risposta infiammatoria respiratoria caratterizzata da un aumento di cellule del sistema immunitario (quali neutrofili e monociti infiltranti) è evidente in età molto precoce e prima che ci siano stimoli infettivi. La misurazione di biomarcatori di infiammazione e danno tissutale (citochine/chemochine, mieloperossidasi ed elastasi) conferma la presenza di questo fenotipo infiammatorio respiratorio molto precoce e associato alla mutazione F508del. Il fenotipo polmonare correla con un’infiammazione sistemica e una patologia intestinale molto grave indicando un possibile legame tra intestino e la patologia in altri organi nelle prime fasi di malattia. Infatti, trattamenti farmacologici che risolvono la patologia intestinale attenuano anche l’infiammazione sistemica e polmonare.
Lo studio svolto in questo progetto suggerisce che il profilo genetico dell’ospite può influenzare lo sviluppo di fenotipi di malattia attualmente non identificati e aprire nuove ipotesi sulla malattia. Si prevede che lo sviluppo di questi nuovi modelli di topo supporti una comprensione più dettagliata della patogenesi della FC e studi traslazionali nella popolazione umana. In particolare, gli sforzi di ricerca incentrati su organi extrapolmonari sono determinanti nell’era in cui le terapie altamente efficaci con i modulatori di CFTR stanno migliorando significativamente le manifestazioni polmonari.
The disease severity in cystic fibrosis (CF) is determined both by the type of CFTR mutation but also by modifier genes present in the individual genetic profile. How modifier genes influence disease mechanisms and individual response to pharmacological treatments remains to be established. We exploited a new mouse model called Collaborative Cross (CC) with mutation Cftr-F508del, generated in our laboratory. Differently from previous models, CC models are characterized by a heterogeneous genetic profile and mimic the genetic diversity of the human population. Our data indicate that the same Cftr-F508del mutation in the context of different genetic profiles affects prenatal and postnatal survival. To date, the temporal and causal relationship between inflammation and pulmonary infection in humans remains unclear and we showed that the respiratory inflammatory response, characterized by an increase in infiltrating neutrophils and monocytes, is established at a very early age and before infection. Measurement of biomarkers of inflammation and tissue damage – cytokines/chemokines, myeloperoxidase, and elastase – confirm the presence of this very early respiratory phenotype associated with the Cftr-F508del mutation. The pulmonary phenotype correlates with systemic inflammation and severe intestinal pathology indicating a possible link between the gut and pathology in other organs in the early stages of the disease. Thus, pharmacological treatments that resolve intestinal pathology also attenuate systemic and pulmonary inflammation.
Our study suggests that host genetic background may influence the development of currently unidentified disease phenotypes and open new hypotheses on the disease. The development of these new mouse models is expected to facilitate progress toward a more detailed understanding of CF pathogenesis and support translational studies to the human population. In particular, research efforts focused on extrapulmonary organs are instrumental in the era in which highly effective therapies with CFTR modulators are significantly improving pulmonary manifestations.
Abstract presentati a congressi scientifici
