Le persone con fibrosi cistica (FC) incorrono in frequenti infezioni polmonari causate principalmente da ceppi (cioè tipi di batteri) di Pseudomonas aeruginosa (Pa) multi-resistenti agli antibiotici. Il fallimento terapeutico nel trattamento di tali infezioni ha evidenziato la forte necessità di sviluppare composti antibatterici alternativi efficaci. Una strategia potenzialmente efficace per combattere le infezioni batteriche consiste nel privare i batteri di nutrienti essenziali, come per esempio il ferro, prevenendone così la crescita. Le ricerche condotte in precedenza dai ricercatori e altri gruppi hanno dimostrato che il gallio, Ga(III), inibisce la crescita di Pa perturbando il metabolismo batterico del ferro. Studi clinici condotti in persone con FC con infezione cronica da Pa hanno dimostrato che la somministrazione intravenosa di Ga(III) risulta efficace e non determina l’insorgenza di effetti collaterali.
In questo progetto di ricerca sono state sviluppate formulazioni innovative di Ga(III) che possono essere somministrate per via inalatoria, al fine di prolungare la presenza del farmaco nel polmone e ridurne gli effetti collaterali sistemici.
Le formulazioni inalabili di Ga(III) prodotte hanno mostrato una buona attività antibatterica in vitro nei confronti di una collezione rappresentativa di 50 isolati clinici di Pa. Inoltre, tali formulazioni sono in grado di aumentare la risposta immunitaria dell’ospite incrementando (fino a raddoppiare) la fagocitosi di Pa da parte di macrofagi isolati da persone con FC. Di particolare rilievo sono stati i risultati ottenuti in vivo su un modello di infezione nel topo dove le formulazioni inalabili di Ga(III) si sono mostrate in grado di curare l’infezione causata da Pa. In questo modello, la somministrazione di Ga(III) direttamente nel polmone ha dimostrato una più duratura presenza del Ga(III) nel polmone rispetto alla somministrazione per via endovenosa, in assenza di effetti avversi locali o sistemici. I risultati ottenuti grazie a questo studio preclinico rafforzano l’aspettativa di un futuro impiego delle formulazioni inalabili di Ga(III) nel trattamento dell’infezione polmonare causata da Pa nelle persone con FC.
Morbidity and mortality in cystic fibrosis (CF) patients is ultimately attributable to persistent bacterial infections, especially involving Pseudomonas aeruginosa (Pa). Unfortunately, these infections often become resistant to available antibiotics, therefore novel therapeutic strategies are urgently needed.
One way to fight bacterial infections is to deprive bacteria of essential nutrients (such as iron), leading to starvation and growth inhibition. Work from our and other groups has shown that the iron-mimetic metal Gallium [Ga(III)] inhibits Pa growth by limiting bacterial iron availability. Ga(III)-based anti-Pa therapies are substantiated by clinical trials showing favourable pharmacokinetics, safety, efficacy, and tolerability profiles of intravenously administered Ganite [FDA-approved Ga(NO3)3] in CF patients chronically infected by Pa.
In this project, we have generated novel Ga(III) formulations suitable for inhalation therapy. Indeed, direct delivery to the lung represents the treatment of choice for CF lung infections, by maximizing drug concentration at the infection site and minimizing systemic side effects. The Ga(III) formulations developed within this project have shown good anti-Pa activity in vitro on a collection of 50 Pa isolates from CF patients. Notably, these new formulations displayed a protective effect in a mouse model of Pa pneumonia and the ability to enhance (up to 2-fold) Pa phagocytosis by human macrophages. Ga(III) directly delivered to the lung of mice has shown a prolonged persistence in the lung, compared to the intravenous Ga(III) administration route, and no significant signs of inflammation, supporting the feasibility and safety of the development of Ga(III)-based drugs for inhalation therapy. Overall, our findings provide interesting evidence that holds promise for future clinical application of Ga(III) inhalable formulations for the cure of Pa pneumonia in CF patients.
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