Le infezioni batteriche svolgono un ruolo fondamentale nelle malattie infettive, come la fibrosi cistica (FC). L’immunità è la prima linea di difesa per combattere i patogeni e la via di segnalazione di STING innesca la risposta immunitaria alle infezioni. STING si attiva in caso di infezione batterica e svolge un ruolo importante nell’induzione dell’interferone di tipo I (IFN1).
I ricercatori hanno in precedenza dimostrato che l’inibizione della Transglutaminasi 2 (TG2) si traduce in una maggiore risposta antimicrobica nella FC. È stato inoltre scoperto che la TG2 potrebbe regolare la via di segnalazione di STING, evidenziando la sua implicazione nella risposta dell’ospite ai batteri.
L’obiettivo del progetto è analizzare il ruolo della via di STING nella FC per trovare nuovi possibili bersagli per lo sviluppo di terapie specifiche e chiarire come TG2 regoli STING in modelli di topo FC infettati con Pseudomonas Aeruginosa (Pa), correlando i livelli dell’infezione con le alterazioni nella segnalazione di STING.
Modelli di tipo con mutazione F508del sono stati impiegati per eseguire infezioni con Pseudomonas Aeruginosa. Sono stati inoltre somministrati regolatori di STING e della TG2.
È stato scoperto che la via di STING non è attiva nella condizione F508del e l’uso di molecole che attivano STING (agonisti), come il 2′,3′-cGAMP, è in grado di ripristinare la risposta immunitaria contro la colonizzazione batterica. Infatti, il trattamento con l’agonista determina una riduzione della crescita batterica con conseguente all’aumento della produzione di IFN-β. I risultati sono stati confermati anche in cellule primarie ottenute da pazienti con mutazione F508del. Lo studio indica che l’integrità di STING è cruciale nella risposta della FC contro i patogeni e che può essere ripristinata dal trattamento con il 2′,3′-cGAMP.
Il corretto funzionamento della via di STING è fondamentale per contrastare le infezioni batteriche, in particolare da Pseudomonas aeruginosa. Pertanto, il ripristino di STING nella FC potrebbe essere sfruttato come possibile obiettivo per il trattamento della malattia.
Bacterial infections play a pivotal role in infectious disease, such as cystic fibrosis (CF). Immunity is the first line of defence to fight microbial pathogens and the STING signalling is the main host pathway that triggers the immune response upon infections. STING is activated upon bacterial infection and has a major role on the induction of type I interferons (IFN1), necessary for bacterial clearance.
We have recently shown that inhibition of Transglutaminase 2 (TG2) protein results in an enhanced anti-microbial response in CF. We also found that TG2 could regulate the STING pathway, highlighting its implication in the host response to bacteria.
The goal of this project was to dissect out the role of STING signalling in CF to find new possible targets to develop host-directed therapies. We aimed to elucidate the TG2-dependent regulation of STING in CF models infected with Pseudomonas Aeruginosa (Pa). Mouse models, with mutation F508, have been employed to perform infections and STING and TG2 regulators have been also administered to modulate the STING signalling.
We found that the STING signalling is inadequately activated in CF condition and the use of molecules able to directly activate STING (agonists), such as 2’,3-cGAMP, is able to restore the immune response against bacterial colonization. Indeed, upon the treatment with the STING agonist, we found a reduction of bacterial colonization correlated to the IFN‐β enhanced production. We also confirmed these results in primary cells obtained from CF patients with F508 mutation. Our work indicates that the STING pathway integrity is crucial in the CF response against pathogens and that can be restored by the treatment with 2’,3’-cGAMP.
The correct functioning of STING pathway is fundamental in counteracting bacterial infections, especially of Pa. Therefore, the restoration of the pathway in CF could be exploited as a possible target for the treatment of the disease.
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