Il progetto si inserisce nel recente filone di ricerca che ha come obiettivo quello di sviluppare strategie antimicrobiche alternative, in modo da contrastare il crescente aumento del fenomeno dell’antibiotico-resistenza e rimediare al difficile sviluppo di nuovi antibiotici. Tra le strategie alternative agli antibiotici ci sono, per esempio, i cosiddetti farmaci anti-virulenza, sviluppati per contrastare le caratteristiche che rendono un batterio aggressivo, e le molecole in grado di rendere nuovamente sensibile agli antibiotici un batterio già resistente.
La virulenza batterica e l’antibiotico-resistenza possono essere regolati da piccoli frammenti di RNA (sRNA) prodotti dai batteri stessi. Grazie a studi precedenti finanziati dalla FFC Ricerca (FFC#13/2015, FFC#14/2016 e il più recente progetto pilota FFC#10/2020) i ricercatori hanno studiato un sRNA di Pseudomonas aeruginosa (Pa), chiamato ErsA, e hanno scoperto che una sua mutazione diminuisce la produzione di biofilm, la pellicola protettiva prodotta da alcune comunità di batteri che favorisce la progressione dell’infezione. La mutazione di ErsA porta anche a una riduzione della virulenza dei batteri Pa nel topo. Infine, i ricercatori hanno constatato che, in batteri Pa multi-resistenti ottenuti da persone con fibrosi cistica, la mutazione di ErsA ripristina la sensibilità ai principali antibiotici e compromette la crescita dei batteri sotto forma di biofilm in carenza di ossigeno. L’uso di ErsA come bersaglio anti-Pa può quindi essere visto come una strategia per sensibilizzare nuovamente i ceppi multi-resistenti agli antibiotici e per contrastare la loro crescita in forma di biofilm.
L’obiettivo principale raggiunto in questo progetto è stato quello di sviluppare, validare e testare otto molecole anti-ErsA, chiamate Acidi Nucleici Peptidici (PNA). In particolare, due di questi PNA si sono rivelati capaci di interferire con l’azione regolatoria che ErsA esercita su un gene bersaglio preso come modello. Inoltre, somministrando i PNA ai batteri Pa, i ricercatori hanno ottenuto l’importante risultato di rendere i batteri multi-resistenti nuovamente sensibili a una classe di antibiotici. Il passo successivo sarà quello di valutare se i PNA sono in grado anche di contrastare la formazione del biofilm.
In prospettiva, i PNA sviluppati da questo progetto potrebbero diventare nuovi farmaci anti-microbici da usare in caso di infezione da parte di batteri Pseudomonas aeruginosa che non possono essere eradicati con gli antibiotici attuali.
This project is part of the emerging trend of research on alternative antimicrobial strategies aimed at countering the ever-increasing resistance to antibiotics and counterbalancing the difficulty of developing new antibiotics. For example, those working in this sector aim to develop so-called anti-virulence drugs, capable of counteracting the functions that make a bacterium aggressive, or molecules capable of re-sensitizing a bacterium that has become resistant to antibiotics. Bacterial virulence and antibiotic resistance can be regulated by small fragments of RNA (sRNA) produced by the bacteria themselves. From previous studies funded by the Foundation, the researchers discovered that the mutation of a Pseudomonas aeruginosa (Pa) sRNA called ErsA leads to less biofilm production, important for the progression of infection, and a reduction in virulence in mice. If the ErsA mutation is generated in multidrug-resistant clinical strains of Pa, these regain sensitivity to the main antibiotics and are disadvantaged in biofilm growth in the absence of oxygen. Therefore, the use of ErsA as an anti-Pa target aims to re-sensitize multi-resistant strains to antibiotics and to counteract their biofilm growth. The main goal achieved in this project was to develop, validate and test eight anti-ErsA molecules, called Peptide Nucleic Acids (PNA). In particular, two of these PNAs have been shown to interfere with the regulatory action of ErsA on a target gene taken as a model. Furthermore, the researchers achieved the important result of being able to re-sensitize multidrug-resistant strains to a class of antibiotics by administering PNA to the bacteria. The next step will be to assess whether PNAs are also capable of counteracting biofilm formation. Looking ahead, these PNAs could become new anti-Pa drugs to be administered in case of infection with Pa strains that cannot be eradicated with current antibiotics.
Pubblicazioni
Santoro, Silvia et al. Multifaceted Interplay between Hfq and the Small RNA GssA in Pseudomonas aeruginosa, mBio vol. 14,1 (2023): e0241822
