Lo sviluppo di agenti antibatterici nuovi, sicuri ed efficaci è un obiettivo chiave nella scoperta di farmaci utili per tutte le persone con fibrosi cistica (FC). Le infezioni batteriche responsabili della malattia polmonare progressiva e cronica sono difficili da trattare con la terapia antibiotica disponibile. L’identificazione di nuovi agenti, chimicamente diversi dai farmaci convenzionali rappresenta un’esigenza costante.
Lo studio è stato volto alla sintesi e alla valutazione dell’efficacia terapeutica di una piccola libreria di L-imminozuccheri, composti appartenenti alla più promettente classe di glicomimetici, cioè molecole il cui scheletro somiglia a quello dei carboidrati naturali e grazie al quale riescono ad avere un’interazione efficace con numerosi bersagli terapeutici (recettori, enzimi, proteine ecc.).
In studi precedenti (FFC#22/2015, FFC#23/2018 e FFC#20/2019), L-Miglustat, un imminozucchero non naturale enantiomero del farmaco D-Miglustat, in valutazione come agente antinfiammatorio in modelli di topo con infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa, ha mostrato una inaspettata attività antibatterica. Durante questo progetto sono stati quindi preparati una serie di analoghi di L-Miglustat, per esplorarne mediante studi in vitro e in vivo, il loro potenziale come agenti antibatterici e antibiofilm. È stato condotto un ampio screening su batteri Gram (+) e (-), su alcune specie di Candida e su Micobatteri Non Tubercolari. Dai risultati ottenuti in vitro è stato possibile selezionare due molecole ad attività antimicrobica che, in modelli di topo con infezione polmonare acuta e cronica da P. aeruginosa (grazie alla collaborazione con il servizio CFaCore di FFC Ricerca), hanno confermato la loro significativa attività antibatterica. La struttura chimica innovativa di questi composti e i bersagli molecolari diversi rispetto a quelli degli antibiotici convenzionali potrebbero rappresentare un’arma in più nella lotta alla resistenza agli antibiotici. Il completamento della valutazione preclinica per stabilire il reale potenziale antibatterico di questi composti potrà aprire la strada a nuove prospettive terapeutiche nella malattia polmonare da FC.
This study has been devoted to the synthesis and the evaluation of the therapeutic potential of a small library of L-iminosugars in cystic fibrosis. L-iminosugars belong to the most promising class of glycomimetics, molecules whose skeleton resembles that of natural carbohydrates and thanks to which they are able to have an effective interaction with numerous therapeutic targets (receptors, enzymes, proteins, etc.).
Our previous studies (FFC#22/2015, FFC#23/2018 e FFC#20/2019) revealed that the iminosugar L-Miglustat, under evaluation as anti-inflammatory agent in murine models of P. aeruginosa lung infection, exhibited an unexpected antibacterial activity. On this basis, in this project a small library of L-Miglustat analogues were synthesized to explore their antibacterial and antibiofilm properties by in vitro and in vivo studies. The compounds were evaluated against a panel of Gram (+) and (-), Candida species and against Non-Tuberculous Mycobacteria. In vitro studies enable us to identify two promising compounds whose antibacterial properties have been validated in murine models of P. aeruginosa acute and chronic lung infection, thanks to the collaboration with CFaCore service of FFC Ricerca. The innovative chemical structure of these compounds and the different molecular targets compared to those of conventional antibiotics could represent an additional weapon in the fight against antibiotic resistance. Completing the preclinical evaluation to establish the true antibacterial potential of these compounds may pave the way for new therapeutic perspectives in CF lung disease.
Abstract presentati a congressi scientifici
Pubblicazione
