I ricercatori hanno mostrato che nei topi con mutazione CFTR-F508del e rimozione genetica dell’enzima TG2 (transglutaminasi 2) era presente una maggiore funzionalità del canale CFTR, una diminuzione dell’infiammazione e maggiore resistenza all’infezione da Pseudomonas aeruginosa. In particolare, hanno osservato che la TG2 determina l’attivazione di un fattore di risposta a stress proteotossici, il fattore HSF1, che a sua volta sarebbe in grado di promuovere una particolare proteina, lo chaperone HSP70, attiva contro proteine immature non correttamente ripiegate come è CFTR-F508del.
In topi con FC e in cellule epiteliali nasali derivate da pazienti FC, rispetto agli equivalenti non FC, è stato riscontrato un aumento dei livelli di HSF1 e di HSP70. Queste alterazioni sono significativamente migliorate dopo rimozione della TG2 così come dopo la sua inibizione farmacologica con la cisteamina. Lo studio mette quindi in rilievo il ruolo di TG2 e la possibilità di ripristinare i normali meccanismi di maturazione e traffico (proteostasi) di CFTR intervenendo su questo enzima.
The researchers shew that ablation of TG2 function in vivo improved the disease phenotype of CFTR-F508del mice that exhibited increased channel functionality, improved intestinal function, reduced inflammation, as well as resistance to infection with Pseudomonas aeruginosa. TG2, by its protein disulphide isomerase activity, triggers the trimerization and activation of HSF1, the master transcription factor that regulates the response to proteotoxic stress, promoting the induction of stress-inducibleible chaperone HSP70. CF mice as well as primary nasal epithelial cells derived from CF patients usually displayed increased levels of HSF1 and HSP70 expression as compared to normal controls. The researchers found that these alterations were significantly ameliorated by genetic TG2 ablation as well as by its pharmacological inhibition with cysteamine, which indeed suppressed the protein disulfide-isomerase activity of TG2.The perspective is to identify protective agents that modulating TG2 activity could restore CFTR proteostasis.
