I ricercatori riportano che le attività antinfiammatoria, di potenziamento e di correzione del canale CFTR possono essere separate tra composti diversi, comunque tutti appartenenti alla famiglia degli analoghi del TMA (trimetilangelicina). Per ottenere questi dati hanno sottoposto ad analisi comparative più di 40 composti di nuova sintesi analoghi della TMA. Sono stati individuati composti a effetto limitato o nullo sull’interazione NF-kB/DNA e inibizione dell’espressione di IL-8 (quindi sostanzialmente privi di azione antinfiammatoria), che mostrano invece di mantenere o addirittura incrementare la funzione di correttore di CFTR rispetto al composto originale TMA. Inoltre, sono stati individuati nuovi analoghi di TMA che risultano efficienti correttori di CFTR e sono privi di effetti secondari riguardanti mutagenicità e fotosensibilità (cioè tipici effetti di danno sulle cellule testate). I risultati raggiunti permettono di proporre questi analoghi per studi pre-clinici finalizzati allo sviluppo di protocolli terapeutici FC.
Design, synthesis and biological evaluation of a library of TMA analogs were undertaken to identify a lead compound with optimized properties in respect to the parental TMA. Key tasks were to study the different properties of TMA analogs; to test photoreactivity and mutagenic properties; finally to derive structure-activity relationships aimed at rationalizing the structural determinants required to obtain the specific activities. Reserchers carried out comparative analyses of more than 40 newly synthesized TMA analogs and concluded that anti-inflammatory, CFTR potentiator and CFTR corrector activities can be separately obtained in TMA analogues. TMA analogues were identified displaying low or absent antinflammatory effects, but maintaining, and even increasing, the function of CFTR correctors. CFTR correctors were found with no mutagenic effects and without DNA photodamaging activities. Novel TMA analogues are proposed for preclinical studies aimed at the development of protocols for personalized therapy of cystic fibrosis.
