Risultato Progetto: FFC#7/2019
ll segnale transmembrana di regolazione della proteostasi e della infiammazione come bersaglio farmacologico per la correzione della proteina CFTR difettosa nella fibrosi cistica

Nell’ambito dello studio del ruolo dell’infiammazione nella degradazione della proteina CFTR mutata, i ricercatori riportano che il perossido d’idrogeno (acqua ossigenata, H2O2) ha una forte azione di controllo sulla proteina CFTR-F508del. Test su linee cellulari ottenute da epitelio bronchiale da pazienti FC (CFBE) trattate con perossido d’idrogeno hanno mostrato una diminuzione dei livelli della proteina mutata. L’azione di degradazione della CFTR mutata data dal perossido d’idrogeno è stata anche riscontrata sulle cellule CFBE seppure trattate con VX-809 (il correttore lumacaftor). Poiché H2O2 è un mediatore di infiammazione viene confermato il ruolo dell’infiammazione nella degradazione della CFTR mutata. Per comprendere il percorso molecolare attraverso il quale il perossido d’idrogeno agisce, sono stati condotti esperimenti sulle MAP-chinasi (MAPK), enzimi chiave in diverse funzioni cellulari e attivate a loro volta da H2O2. I ricercatori hanno dimostrato che riducendo i livelli di MAP-chinasi come la MLK3 e BAG3, si contrasta la diminuzione dei livelli di CFTR-F508del mutata provocata da H2O2, indicando le MAP-chinasi come possibili target terapeutici per la fibrosi cistica.

The researchers report that hydrogen peroxide (H2O2) has a strong proteostasis action on the CFTR-F508del. The thesis that inflammation accelerates the degradation of mutated CFTR is confirmed by the action of hydrogen peroxide, a mediator of inflammation. Tests on cell lines obtained from bronchial epithelium from CF patients (CFBE) treated with H2O2 showed a decrease in the levels of the mutated protein. The degradation action of the mutated CFTR given by H2O2 was also found on CFBE cells treated with VX-809 (the lumacaftor modulator) which acts as a corrector facilitating the maturation and transport of the protein. To understand the molecular pathway through which hydrogen peroxide acts, experiments were conducted on MAP-kinases (MAPK), key enzymes for many cellular functions that are sensitive to stress (also caused by exposure to hydrogen peroxide). Researchers have shown that reducing the levels of MLK3 kinase and BAG3 strongly rescued H2O2 induced reduction in F508del-CFTR levels, indicating MAPK as possible therapeutic targets for cystic fibrosis.