Il progetto ha dimostrato che dalle cellule staminali indotte (iPSC) di pazienti omozigoti per la mutazione F508del è possibile ottenere cellule biliari epatiche adulte con mutazione F508del. Valendosi di questo nuovo modello cellulare i ricercatori hanno osservato che, confrontando le cellule biliari mutate con quelle normali, il difetto di secrezione biliare presente in quelle mutate era solo marginalmente corretto dal trattamento con il potenziatore VX-770 associato
al correttore VX-809 (Orkambi). Inoltre era presente una elevata attivazione di proteine che hanno effetto proinfiammatorio, e in particolare di una di queste chiamata Src. Il trattamento con un inibitore di Src ha mostrato un effetto protettivo sull’infiammazione; inoltre associando all’inibitore di Src la combinazione Vx-770 + VX809 si è ottenuto un marcato miglioramento del difetto secretorio. Lo studio ha quindi indicato che il trattamento combinato con inibitori di Src e composti correttori della mutazione F508del diminuisce l’infiammazione e ripristina la funzione secretoria biliare. Inoltra ha mostrato la validità del modello iPSC per ottenere cellule biliari umane da sottoporre a screening di farmaci. Lo stesso potrebbe avvenire per altri organi come pancreas, epitelio polmonare e intestino.
The researchers obtained from iPSC of CFTR-F508del homozygous patients F508del cholangiocytes reproducing the polarity and the secretory function of the biliary epithelium. PKA/c-AMP mediated fluid secretion was impaired in F508del cholangiocytes and negligibly improved by VX-770 and VX-809, two small molecule drugs used to correct and potentiate ΔF508 CFTR. Moreover, ∆F508 cholangiocytes showed increased phosphorylation of SFK (Src kinase family) and TLR4 and pro-inflammatory changes. Treatment with Src inhibitor (PP2) decreased the inflammatory changes and improved cytoskeletal defects. Inhibition of SFK along with administration of VX-770 and VX-809 successfully restored fluid secretion to normal levels. The study has shown that, in regard of CFLD, targeting Src kinase and decreasing inflammation may increase the efficacy of pharmacological therapies aimed at correcting the basic ∆F508 defect. Moreover it has outlined that iPSC technology can be used to perform studies on the efficacy of new drugs for CFLD and possibly applicable to other organs (i.e. lung, pancreas, intestine).
