La proteina CFTR rappresenta il canale per il cloro e questo canale è attivato da una molecola chiamata Adenosinmonofosfatociclico (AMPc). Si può ipotizzare che aumentando la concentrazione di AMPc la proteina difettosa venga potenziata. Per aumentare AMPc si può colpire l’attività dell’enzima fosfoinositide 3-chinasi (PI3Kγ). In questo modo si potrebbero ottenere tre effetti terapeutici contemporaneamente: broncodilatazione, azione antinfiammatoria e potenziamento dell’attività di CFTR. I ricercatori hanno sviluppato un peptide che inibisce PI3Kγ (Brevetto N° PCT/IB2015/059880-WO/2016/103176) e ne hanno verificato l’efficacia su modelli murini di infiammazione polmonare cronica e su cellule primarie epiteliali bronchiali umane con mutazione F508del. Hanno dimostrato che il farmaco aumenta significativamente i livelli di AMPc nelle vie aeree degli animali, riducendo la broncocostrizione indotta per via farmacologica, così come l’infiammazione polmonare mediata dai neutrofili. Inoltre la molecola aumenta il trasporto del cloro in cellule epiteliali bronchiali con mutazione F508del, sia da sola sia in associazione con il potenziatore VX770. Ora è in corso la fase di ottimizzazione della struttura chimica della molecola, con l’obiettivo di ottenere un farmaco da somministrare per aerosol.
Researchers explored the ability of a peptide targeting the scaffold activity of PI3Kγ to function as a) bronchodilator, b) anti-inflammatory and c) CFTR potentiator. A mouse model of chronic lung inflammation (OVA sensitized mice) and human bronchial epithelial cells (F508del) were used. The peptide significantly elevates cAMP in the airways and limits methacholine-induced airways hyperresponsiveness in OVA mice. In the same model, the peptide reduces the neutrophilic lung inflammation. Finally, in F508del bronchial epithelial cells, it potentiates chloride currents per se and in combination with the gold standard potentiator VX770, upon pharmacological correction with VX809. Optimization of the peptide is ongoing and may pave the way to a peptide based aerosol therapy to be used in combination with standard-of-care CFTR correctors/potentiators.