Partendo da studi che hanno dimostrato essere la cisteamina un potenziale modulatore di CFTR, attraverso meccanismi ancora sotto indagine, questo progetto, orientato a ottimizzare la molecola, ha portato all’identificazione di un suo analogo, cioè una nuova molecola (CT11), in grado di ripristinare in modelli cellulari (cellule tipo CFBE41o-) la funzione di CFTR-F508del in maniera paragonabile a quella di cisteamina. La nuova molecola ha ottenuto gli stessi effetti di cisteamina ma a concentrazioni 500 volte inferiori. Il risultato è stato confermato anche in vivo su topi omozigoti per CFTR-F508del ed ex vivo su cellule derivate da brushing nasale di pazienti FC. I ricercatori hanno inoltre studiato composti di origine naturale e selezionato tre nuove molecole in grado di recuperare in qualche misura CFTR-F508del. Tra queste, alcune agiscono attraverso inibizione di PDI (Proteina Disolfuro Isomerasi, proteina influente sulla stabilità di cisteamina). La ricerca prosegue con il progetto FFC#10/2017, in cui le molecole più promettenti per l’azione di recupero di CFTR mutata saranno validate ex vivo su cellule nasali ottenute da pazienti FC ed in vivo su modelli murini (CFTR-F508del omozigoti).
The chemical optimization of cysteamine led to a novel compound (CT11), active in restoring CFTR-F508delfunction equally to cysteamine in cell models (CFBE41o-), but at a concentration 500 fold lower. These results were confirmed also in ex vivo experiments in nasal cells collected by nasal brushing from CF patients and in CFTR-F508del homozygous mice. Further, researchers carried out a selection of natural compounds and obtained the discovery of a three natural molecules (AC1, AC2, AC3) able to restore between 50-78% of CFTR-F508del function in cell models (CFBE41o-) and novel PDI inhibitors active in restoring CFTR-F508del function. Three compounds (SPH1, SPH2 and SEC1) with PDI inhibitory activity shew promising characteristics in restoring CFTR-F508del function in cell models. The project FFC#10/2017 will exploit essentially the same methodology previously described with the aim to develop a novel generation of optimized compounds against TG2, PDI and protein kinases.
