I ricercatori hanno utilizzato un approccio bioinformatico in grado di identificare geni la cui funzione è regolata da gruppi di composti chimici con attività di correttori di CFTR-F508del. Da un vasto gruppo di geni inizialmente identificati ne sono stati selezionati 47, risultati attivi sulla proteostasi (equilibrio fra sintesi e degradazione) della proteina mutata. Lo studio di questi geni ha portato nuove informazioni sulle vie d’azione dei correttori e ha fatto scoprire il ruolo centrale di una proteina chiamata MLK3. Questa proteina controlla la degradazione di CFTR-F508del a livello intracellulare e anche il meccanismo del “controllo di qualità” della stessa a livello della membrana cellulare. Inibendo MLK3 si è ottenuto forte recupero di CFTR-F508del e questo suggerisce un nuovo potenziale approccio farmacologico.
Researchers developed a novel bionformatic method to identify genes that commonly are regulated by the corrector drugs of CFTR-F508del protein. 47 genes resulted involved in controlling proteostasis of the mutated protein and highlighted 8 signaling pathways/ networks. One of these pathway was deeply characterized and the protein MLK3 appeared to be the central component. The mechanism of MLK3 was investigated and it was found to control the endoplasmatic reticulum associated degradation of CFTR-F508del and also the plasma membrane quality control of CFTR-F508del. Additionally, small molecules mediated inhibition of the MLK3 pathway was observed to rescue CFTR-F508del and thus suggesting a potential pharmacological approach.
