E’ stato indagato l’effetto patologico di un difetto di CFTR sull’attivazione di diversi recettori dell’immunità innata epiteliale (recettori Toll-like, TLRs), il ruolo patogenetico della proteina c-Src e testato il potenziale effetto terapeutico del recettore nucleare PPAR-γ. I risultati ottenuti indicano che in assenza del CFTR vi e’ un’alterazione dei meccanismi immunitari sostenuti dai TLR,in particolare TLR2, TLR4 e TLR5. Di qui l’osservazione che un corretto approccio terapeutico dovrebbe mirare a ridurre la risposta infiammatoria indotta dall’attivazione dei TLRs. Inoltre è stato visto che CFTR normale forma un complesso a membrane con proteine coinvolte nella regolazione dell’ attività di c-Src (proteina tirosinachinasi). In assenza di CFTR tale complesso non si forma e c-Src esercita un effetto proinfiammatorio. Infatti l’inibizione di Src in vivo ha un effetto protettivo sull’infiammazione. Infine è stato dimostrato che l’infiammazione cronica, che caratterizza la malattia epatica puo’ dipendere anche da una carenza di attivazione endogena del recettore nucleare PPAR-γ. Infatti, la stimolazione di PPAR-γ con ligandi sintetici (es. pioglitazone e rosiglitazone) riduce in vitro e in vivo l’iperattivazione di TLR4 e l’infiammazione, suggerendone un potenziale utilizzo terapeutico.
Investigators found that TLR2 and TLR5 signaling is also affected by CFTR deficiency, hence the the proposal that a correct therapeutic approach should be to target the TLR-driven inflammatory respons. Further they unveiled the role of CFTR in the regulation of c-Src activity in the biliary epithelium. Expression of CFTR is essential for the assembly of an apical protein complex able to negatively regulate c-Src activity. Lack of CFTR perturbs this complex impairing the negative regulation of c-Src that is free to phosphorylate TLR4 and enhances the response to LPS. The protective effects of in vivo c-Src inhibition confirm the pathogenetic relevance of this mechanism and suggest that c-Src is a potential therapeutic target in CFLD. In addition, it was demonstrated that the chronic inflammatory state of CFTR-defective cholangiocytes may depend in part on decreased availability of PPAR-γ endogenous ligands and that stimulation of PPAR-γ signaling by synthetic agonists (i.e pioglitazone and rosiglitazone) is able to limit the activation of NF-kB and the secretion of pro-inflammatory cytokines, through the up-regulation of IkBa. The therapeutic value of using PPAR-γ agonists was confirmed in vivo.
