I Micobatteri Non Tubercolari (MNT) causano infezioni polmonari croniche in persone con fibrosi cistica. Tra questi, Mycobacterium abscessus (Mab) è la specie isolata più di frequente. I MNT possono formare un biofilm, un sorta di pellicola che riveste le pareti degli alveoli e le vie aeree dei pazienti e causa una diminuzione dei livelli di ossigeno. In queste condizioni si innesca una fase ipossica, durante la quale i Mab non si replicano e sono più resistenti al trattamento con i farmaci.
Per combattere i MNT occorre quindi trovare nuove combinazioni di farmaci attive verso le forme aerobie (cioè che vivono in presenza di ossigeno) sia anaerobie (che vivono in carenza di ossigeno).
In questo studio i ricercatori hanno valutato l’efficacia di combinazioni di 8 farmaci attivi contri i Mab e di 10 nitro-composti, sostanze attive verso i batteri anaerobi.La combinazione di bedaquilina e amikacina era molto efficacie verso la forma aerobia del batterio, ma meno verso i batteri dormienti. Risultati ancora più interessanti sono stati ottenuti aggiungendo un terzo farmaco: per esempio, l’aggiunta di moxifloxacina o clofazimina ha aumentato la mortalità verso le forme aerobie di Mab, mentre l’aggiunta di farmaci come la claritromicina, la colistina e alcuni nitrocomposti, come il metronidazolo e il nimorazolo, ha incrementato l’eliminazione delle forme anaerobie. Nel complesso, per ottenere una combinazione di farmaci in grado di uccidere sia le cellule aerobie sia quelle anaerobie, è stato necessario usare 5 farmaci contemporaneamente.
Inoltre, uno dei problemi più rilevanti dei trattamenti antibiotici è la presenza di sottopopolazioni di batteri multiresistenti, cioè resistenti a più farmaci, chiamati persisters (persistenti). Queste forme sono responsabili del fallimento dei trattamenti e anche dell’insorgere della resistenza genotipica, come evidenziato dai test di sequenziamento del genoma di MNT. Lo studio delle forme persistenti, appena iniziato, suggerisce che si tratta di batteri dormienti anche in assenza dello stimolo che generalmente innesca il blocco della replicazione, cioè l’ipossia.
In conclusione, i ricercatori impegnati in questo studio hanno testato l’attività di numerosi farmaci con promettente attività anti-Mab e hanno iniziato a caratterizzare le forme multiresistenti (dormienti e persistenti) che costituiscono il nemico principale durante i trattamenti farmacologici delle infezioni polmonari croniche nelle persone con FC.
Gli studi proseguiranno nel progetto FFC#6/2022 con l’obiettivo di individuare antibiotici capaci di contrastare le infezioni da MNT, aerobi e anaerobi, in meno di un mese. Tale combinazione verrà poi ulteriormente studiata in modelli animali e per possibili studi clinici, in modo da riuscire ad accorciare i tempi delle terapie anti-Mab usate in fibrosi cistica.
Non-tuberculous mycobacteria (NTM) cause chronic lung infections in patients with cystic fibrosis. Among them, Mycobacterium abscessus (Mab) is the most frequently isolated species. NTMs can form an extracellular matrix, called biofilm, in the alveolar walls and airways of patients, in which oxygen decreases, causing a transition to a dormant hypoxic (anaerobic), non-replicative and drug-tolerant phase. To combat NTMs, it is therefore necessary to find new combinations of drugs active against aerobic and anaerobic forms.
In this study we tested Mab under aerobic and hypoxic conditions to study the efficacy of combinations of 8 drugs with anti-Mab activity and 10 nitro-compounds, known to be active against anaerobic bacteria. The bedaquiline+amikacin combination was highly active against aerobic bacteria, but to a lesser extent against anaerobes. The addition of a third drug increased mortality against aerobes, using moxifloxacin or clofazimine, or against anaerobes, with clarithromycin, colistin and some nitro compounds such as metronidazole and nimorazole. Therefore, to obtain a combination capable of killing both aerobic and anaerobic cells, it was necessary to use 5 drugs at the same time.
Furthermore, one of the relevant problems in antibiotic treatments is the presence of subpopulations of intrinsically multidrug-resistant bacteria, the so-called persisters. These forms are responsible for the failure of treatments and also for the emergence of genotypic resistance. The study of these forms, which has just begun, suggests that they are dormant bacteria, even in the absence of the main stimulus, i.e. hypoxia.
In conclusion, we investigated the activity of several drug combinations with promising anti-Mab activity and started to characterize the multidrug-resistant (dormant and persistent) forms that are the main enemy during drug treatments.
The research continues in the project FFC#6/2022 to identify at least one combination capable of killing both aerobic and hypoxic Mab cells in less than 1 month, which will then be explored in animal models and possible clinical studies, to shorten anti-Mab therapies in CF.
Pubblicazioni
Lanni, Alessio et al. Activity of Drug Combinations against Mycobacterium abscessus Grown in Aerobic and Hypoxic Conditions, Microorganisms vol. 10,7 1421. 14 Jul. 2022
