Le persone con fibrosi cistica (FC) sono spesso soggette a infezioni polmonari causate da Pseudomonas aeruginosa, un batterio che talvolta è difficile da eliminare anche con antibiotici mirati. Una strategia promettente per curare le infezioni polmonari resistenti agli antibiotici è la terapia fagica, un approccio basato sull’uso dei fagi, cioè virus che infettano in modo specifico i batteri e li uccidono. I ricercatori coinvolti nel progetto hanno assemblato una collezione di fagi attivi contro ceppi di P. aeruginosa isolati da persone con FC e hanno messo a punto una miscela (cocktail) di quattro fagi in grado di curare le infezioni causate da P. aeruginosa in modelli animali.
La comparsa di batteri resistenti ai fagi può tuttavia minare il successo della terapia fagica. Uno dei principali obiettivi di questo progetto è stato quindi identificare le funzioni batteriche responsabili della resistenza ai fagi. I ricercatori hanno dimostrato che una specifica mutazione nel DNA di P. aeruginosa interferisce con la sintesi di un componente della parete cellulare e rende i batteri resistenti alla miscela terapeutica basata sul cocktail di quattro fagi.
I dati ottenuti da questo studio suggeriscono alcuni possibili meccanismi di resistenza ai fagi in ceppi di P. aeruginosa isolati da persone con FC.
Nel complesso, i risultati del progetto indicano che la terapia fagica richiede un approccio personalizzato, in cui i fagi da somministrare al paziente siano scelti in base alla loro capacità di uccidere un ceppo specifico. Per mettere in azione questa strategia sarà necessario costruire un grande archivio di fagi da cui pescare di volta in volta il fago giusto per ciascun paziente. I ceppi fago-resistenti isolati o costruiti nell’ambito di questo progetto saranno utili strumenti per assemblare tale collezione.
Patients with Cystic Fibrosis (CF) are highly susceptible to lung infections caused by different bacteria, among which Pseudomonas aeruginosa (Pa). Phage therapy, namely exploiting phages (bacteria-specific viruses) to kill infecting bacteria, represents a promising strategy for curing bacterial infections refractory to antibiotics in these patients. We assembled a collection of phages able to kill Pa clinical strains isolated from patients with CF and developed a four-phage mixture able to treat Pa infections in animal models. However, the success of phage therapy may be endangered by the appearance of mutant bacteria resistant to phages. The main objective of the project FFC#15/2021 was to understand which bacterial functions are responsible for phage resistance. We found that a single mutation interfering with the biosynthesis of a component of the bacterial cell envelope can confer resistance to the four-phage mixture and identified the functions involved in resistance. Our data suggest possible mechanisms of phage-resistance in Pa clinical strains isolated form patients with CF. Overall, our results indicate that phage therapy would benefit from a personalized approach, in which phages to be administered to the patient would be chosen based on their ability to kill the specific infecting strain. This requires the generation of a large bank of heterogeneous phages among which fishing the right phages. Phage-resistant mutants isolated or constructed in the frame of this project will be useful tools to assemble such collection.
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