Risultati preliminari dello stesso gruppo di ricerca hanno indicato che l’enzima beta-glucocerebrosidasi non-lisosomiale (GBA2), coinvolta nel segnale di membrana associato agli SLs, potrebbe essere un bersaglio dell’effetto anti-infiammatorio del Miglustat. Partendo dal composto Miglustat (DNJ) e’ stata prodotta una serie di nuovi iminozuccheri, coniugati ad adamantina (AMP-DNJ) e sono stati studiati i loro effetti su GBA2. La ricerca si è svolta utilizzando cellule epiteliali bronchiali infettate da P. aeruginosa e ha messo in luce che la riduzione di GBA2 si accompagna a una inibizione rilevante della chemochina IL-8 (principale proteina pro-infiammatoria). I nuovi iminozuccheri (AMP-DNJ) identificati sono risultati tutti efficaci nel ridurre IL-8, con efficacia superiore al miglustat (il composto di partenza) e attività antinfiammatoria presente a dosi molto più basse. Sono state individuate le strutture chimiche che possono aumentare il potenziale terapeutico di questi composti: essi possono rappresentare il punto di partenza per la scoperta di nuovi farmaci antinfiammatori.
Preliminary results suggested that non-lysosomal glucosylceramidase (GBA2), affecting the signal transduction pathways coupled to SLs, could be at least one of the molecular targets of the anti-inflammatory effect of miglustat. A library of neoglycoconjugates derived from the lead compound deoxynojirimycin with an adamantane (AMP-DNJ) moiety, has been synthesized and characterized for biological activity. In CF bronchial epithelial cells infected by P.aeruginosa a relevant inhibition of IL-8 expression associated with a down-regulation of GBA2 was found and provided evidence that the anti-inflammatory effects of miglustat are exerted through inhibition of GBA2. Structure-activity relationship (SAR) study indicated that all the AMP-DNJ conjugates, herein tested, reduce the IL-8 mRNA expression in CF bronchial cells infected by P.aeruginosa. They are more effective than miglustat, acting at lower concentrations. The anticipated output of this study is to develop novel therapeutic options for CF lung inflammation, using iminosugars, DNJ derivatives, which can be effective at even low doses, thus limiting potential adverse effects.
