Le manifestazioni cliniche a livello epatico sono presenti nel 30% dei pazienti con fibrosi cistica e ne compromettono la sopravvivenza e la qualità di vita. La terapia farmacologica per le complicanze epatiche in corso di fibrosi cistica è attualmente limitata alla somministrazione di acido Ursodeossicolico (UDCA), del quale sono ancora poco noti i meccanismi di azione. Il nostro progetto ha lo scopo, utilizzando dei modelli in vitro, di mettere a punto nuovi approcci terapeutici per trattare le patologie epatiche correlate alla fibrosi cistica. Una strategia che potrebbe rivelarsi molto utile è quella di stimolare la secrezione biliare sfruttando vie secretorie alternative a quella del CFTR. A tal proposito abbiamo appena pubblicato una parte dello studio che illustra i meccanismi molecolari alla base degli effetti coleretici della Glibenclamide, un composto della famiglia delle sulfoniluree abitualmente utilizzato nella terapia del diabete. I nostri risultati dimostrano come la glibenclamide stimoli il flusso biliare a livello dei dotti biliari tramite un peculiare meccanismo di trasporto vescicolare. Ma soprattutto, che questo meccanismo era in grado di correggere il difetto di secrezione di bile in topi portatori del difetto genetico della fibrosi cistica. In un altro studio stiamo cercando di chiarire quali siano i meccanismi molecolari alla base dell’effetto terapeutico dell’UDCA. I risultati di questo studio dimostrano che l’UDCA stimola la secrezione di fluidi nelle cellule dei dotti biliari di topo con un meccanismo dipendente dal CFTR e tramite il coinvolgimento di alcune isoforme della protein chinasi C. Questo effetto non è però mantenuto nelle cellule isolate da topi con difetto di CFTR, suggerendo che l’azione terapeutica dell’UDCA in fibrosi cistica dipenda da diverso meccanismo, che è attualmente oggetto dei nostri studi.
