Procede la ricerca sui cosiddetti “geni modificatori”, cioè geni diversi dal CFTR, che possono influire sulle manifestazioni cliniche della fibrosi cistica, potenziandole o attenuandole. Questa volta la ricerca ha portato evidenze che un gene, denominato GCLC, deputato a regolare la sintesi del glutatione, può influire sulla malattia polmonare CF in combinazione con mutazioni del gene CFTR.
E’ noto che il glutatione (GSH) riveste un ruolo importante nel neutralizzare i processi di ossidazione (ruolo anti-ossidante) che si avverano nei tessuti respiratori a seguito di infiammazione, processi responsabili di danno progressivo di questi tessuti. Il GSH viene sintetizzato dall’organismo per il concorso di vari fattori genetici: importante sarebbe il ruolo del gene GCLC che codifica per l’ enzima GCL (Glutammato-Cisteina Ligasi) che gioca una parte fondamentale nel regolare la sintesi di GSH. Si sa che il GSH è assai carente nel liquido che riveste la superficie dell’epitelio respiratorio e si pensa che questo costituisca un fattore di scarsa protezione dell’epitelio stesso nei confronti dell’azione infiammatoria. Un gruppo di ricercatori di Vancouver (Canada) ha ipotizzato che il gene GCLC, attraverso sue varianti fisiologiche (chiamate anche “polimorfismi”, che hanno la funzione di modulare l’azione del gene), responsabili di maggiore o minore produzione dell’enzima GCL, possa indirettamente influenzare l’entità di sintesi di GSH e pertanto influire sulle manifestazioni cliniche respiratorie del malato CF (1).
I polimorfismi in questione riguardano una lunga sequenza di triplette di basi ripetute (guanina-adenina-guanina, GAG). Il numero di queste ripetizioni (repeat) varia da caso a caso. Già era noto che i soggetti con 7 ripetizioni (7GAG) producevano meno glutatione di quelli con 8GAG e con 9GAG (2). Lo studio attuale riguarda 440 pazienti CF di età media 26 anni. In tutti è stato determinato il genotipo CFTR e si sono esaminati i polimorfismi GAG del gene GCLC. La condizione genetica così determinata è stata correlata alla funzione respiratoria. I pazienti sono stati suddivisi in due categorie: quelli in cui entrambe le mutazioni CFTR erano del tipo “severe” (classi I,II,III) e quelli in cui almeno una mutazione era del tipo “mild” o lieve (classi IV e V). Si è trovato che, mentre nei pazienti con genotipo “severe” non vi era alcuna significativa correlazione tra varianti polimorfiche GAG e FEV1, nei pazienti con genotipo “mild” invece vi era una chiara correlazione: i pazienti con basso numero di ripetizioni (7GAG) avevano funzione respiratoria peggiore di quelli con più alto numero di ripetizioni.
I ricercatori concludono che la gravità della malattia polmonare nei pazienti CF è influenzata da fattori che regolano i livelli di GSH nel polmone: questa influenza peraltro è dimostrabile solo nei soggetti con genotipo CFTR “mild”.
Questa ricerca implicherebbe che in futuro l’eventuale impiego terapeutico di glutatione per la prevenzione o il trattamento della malattia polmonare CF potrebbe dover fare i conti con questo substrato genetico concernente sia il genotipo CFTR che il gene modificatore GCLC. E gli eventuali trial clinici basati su trattamento con GSH dovrebbero forse separare i pazienti in base al genotipo CFTR, presumendo che l’eventuale efficacia della supplementazione con GSH possa essere molto legata al tipo di mutazioni CFTR del soggetto in esame.
1. McKone EF, et al. Variants in the Glutamate-Cysteine-Ligase gene are associated with cystic fibrosis lung disease. Am J Respir Care Med 2006;174:415-419
2. Wals AC, et al. Evidence of functionally significant polymorphism of human glutamate cysteine ligase catalytic subunit: association with glutathione levels and drug resistance in the National Cancer Institute tumor cell line panel. Toxicol Sci 2001;61:218-223
