Gli studi post marketing, detti anche trial di fase IV, sono quelli che hanno lo scopo di confermare la validità del farmaco e la sua sicurezza dopo che è già in commercio. A volte l’uso quotidiano mette in luce caratteristiche o problemi non emersi durante l’applicazione del protocollo sperimentale, perciò questi trial sono sempre una buona verifica dei risultati ottenuti in precedenza.
In questo studio (1) si sottopone a verifica una nuova formulazione dell’antibiotico tobramicina (TIP), confezionato in polvere, da inalare velocemente con uno strumento di facile trasportabilità e manutenzione. TIP è già stato sperimentato in vari trial di fase III e poi messo in commercio. Partecipano a questo studio 157 pazienti, assistiti presso 47 centri in 10 diverse nazioni (52% Europa, 33% Nord America), per lo più adulti (età media 28 anni) con una situazione polmonare di un certo impegno (FEV1 media 50%), che in precedenza avevano usato prevalentemente tobramicina in soluzione per inalazione con nebulizzatori tradizionali (72% dei casi). In base ai suggerimenti delle linee guida per il trattamento dell’infezione respiratoria cronica da Pseudomonas aeruginosa, eseguono terapia antibiotica con due inalazioni di TIP ogni giorno, per 28 giorni di trattamento e 28 giorni di sospensione, per un anno.
Gli effetti indesiderati che lo studio segnala sono soprattutto tre: la tosse dopo l’inalazione, l’emottisi e i disturbi dell’orecchio. TIP provoca tosse subito dopo l’inalazione nel 12% dei casi. Si tratta però di episodi di durata abbastanza contenuta (da 3o secondi a 3 minuti), non associati a broncospasmo (solo un caso segnalato), a risoluzione spontanea. Si verificano soprattutto nel primo ciclo e vanno scomparendo in seguito. Per quanto riguarda l’emottisi, si verifica in 36 pazienti ed è per lo più di modesta entità. In 9 pazienti su 36 si sospetta che sia secondaria al farmaco e in 4 di questi 9 il sospetto è più forte per cui viene sospeso, ma il rapporto causa/effetto è difficile da stabilire e gli autori sottolineano che l’incidenza complessiva degli episodi è simile a quella attesa in pazienti FC di pari età. Pur essendo abbastanza frequenti le complicanze audiologiche secondarie all’uso di tobramicina, vengono studiate solo in una piccola fetta di pazienti (circa una quarantina) e solo per quanto riguarda la perdita di udito maggiore o uguale a 20 decibel. Questa viene registrata in 5 soggetti, 3 dei quali già prima presentavano problemi audiologici: TIP in questo caso viene sospeso in 1 dei 3.
Negli studi precedenti (i trial chiamati Eager ed Evolve, della durata di 6 mesi) TIP ha mostrato di fornire al paziente un buon controllo dell’infezione respiratoria cronica da Pseudomonas. Questo studio ha però durata maggiore (un anno) e include un gruppo di pazienti con quadro polmonare più serio rispetto ai precedenti. Questo può spiegare perché il 38% lo abbandona per la comparsa di sintomi di esacerbazione infettiva importante, tale da richiedere un trattamento antibiotico molto più aggressivo (succede soprattutto ai pazienti più grandi). Questo è forse il dato verità che il trial fornisce, sottolineando come, a fronte di un’infezione cronica da Pseudomonas e di un quadro polmonare serio, il solo TIP non sia in grado di prevenire in tutti le ricadute. Le previene nel 62% dei pazienti, parte di quali deve comunque associare almeno un ciclo di altro antibiotico. Alla fine dello studio, questo 62% mostra funzionalità respiratoria stabile e carica di Pseudomonas aeruginosa mucoide nell’escreato nettamente diminuita.
1) Sommerwerck U, Virella-Lowell I, Angyalosi G, Viegas A, Cao W, Debonnett L. “Long-term safety of tobramycin inhalation powder in patients with cystic fibrosis: phase IV (ETOILES) study”.Curr Med Res Opin. 2016 Nov;32(11):1789-1795.
