Tezacaftor-ivacaftor (Symkevi): risultati degli studi clinici di fase 3 in diversi genotipi

I dati di due recenti studi aggiungono informazioni utili per un’analisi del profilo di efficacia e sicurezza della combinazione del correttore tezacaftor e del potenziatore ivacaftor, denominata Symdeko negli USA e Symkevi in Europa (1, 2). Si tratta dei risultati di questa combinazione di modulatori della proteina CFTR in soggetti con fibrosi cistica (FC) eterozigoti per la mutazione F508del (F) e una mutazione di gating o una mutazione a funzione minima (1, 2). Per una migliore comprensione del ruolo di Symkevi è utile ripercorrere i risultati ottenuti da questo farmaco anche negli studi precedenti.

Tabella – Effetti di modulatori della proteina CFTR su alcune principali misure di esito in soggetti con fibrosi cistica di età uguale o superiore ai 12 anni e diverso genotipo*

_{*: sono riportati solo gli studi clinici controllati rispetto al placebo; i risultati per le diverse misure di esito sono espressi come differenze rispetto al placebo; oltre al valore medio della variazione è riportato tra parentesi l’intervallo di confidenza al 95%, come indice della variabilità di risposta.
°: la variazione è statisticamente significativa.
#: il genotipo è indicato riportando le mutazioni o i gruppi di mutazioni nel modo seguente: F = F508del; RF = mutazioni a funzione residua; MF = mutazioni a funzione minima.
¶: il punteggio fa parte del questionario per la qualità della vita in relazione a una malattia, denominato CFQ-R e specifico per la fibrosi cistica.
°°: è riportata la variazione (riduzione) percentuale della frequenza di esacerbazioni polmonari.
§: sono riportati i valori maggiori dell’analisi complessiva (pooled analysis) dei due trial, che hanno considerato dosi diverse di lumacaftor (600 o 800 mg/die).}

La combinazione tezacaftor-ivacaftor è stata proposta e approvata negli USA e anche in Europa per il trattamento delle persone con fibrosi cistica omozigoti per la mutazione F508del (F/F). La tabella riporta gli effetti del Symkevi e dell’Orkambi su alcune misure di esito nelle persone con FC omozigoti per la mutazione F508del (3, 4). L’Orkambi è stato il primo farmaco, costituito dal correttore lumacaftor e dal potenziatore ivacaftor, proposto per correggere il difetto prodotto dalla mutazione F508del (4). Se si confrontano i risultati ottenuti, il Symkevi non presentava significativi vantaggi nella risposta clinica rispetto all’Orkambi, tuttavia non mostrava gli effetti collaterali di tipo respiratorio, come costrizione al torace, fame d’aria, che avevano caratterizzato la somministrazione dell’Orkambi nei primi giorni di terapia (3). Inoltre con Symkevi era stato possibile ridurre la dose di ivacaftor da 250 mg x 2/die, utilizzata con l’Orkambi, a una dose di 150 mg x 2/die, grazie a una minore interazione tra correttore e potenziatore a livello degli enzimi epatici. Mentre Orkambi è stato approvato in Italia come farmaco a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), su prescrizione di medici specialisti, per gli omozigoti F508del di età uguale o superiore ai 12 anni, Symkevi è in fascia C(nn), non rimborsabile dal SSN. Lumacaftor e tezacaftor sono correttori che agiscono con lo stesso meccanismo d’azione sulla mutazione F508del: essi correggono la conformazione della proteina CFTR e facilitano il trasporto della stessa sulla superficie cellulare.

Sulla base di questi risultati, Vertex Pharmaceuticals ha puntato sulla combinazione tezacaftor-ivacaftor per saggiarne l’efficacia in altri genotipi, caratterizzati dalla presenza della mutazione F508del. Uno studio infatti, pubblicato nel 2017, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Simkevi in persone con FC, che presentavano una mutazione F508del e una mutazione a funzione residua (F/RF) (5). Per mutazioni a funzione residua (RF) si intendono quelle mutazioni associate nel loro insieme a presenza di una sufficiente funzione digestiva, un decorso clinico più mite con diagnosi più tardiva in assenza di screening neonatale, un valore di cloro sudorale inferiore a 90 mmol/L e una risposta in vitro all’ivacaftor (aumento del trasporto del cloro maggiore del 10% rispetto al valore basale). Secondo i dati del 2016 del Registro Italiano Fibrosi Cistica (RIFC), le persone FC con almeno una di queste mutazioni rappresentano il 15.6%, rispetto al 5% segnalato negli USA o Nord Europa (5, 6). Lo studio non era a due gruppi paralleli, come i precedenti citati, ma di tipo “cross-over”: ogni persona arruolata era sottoposta casualmente a due su tre trattamenti della durata di 8 settimane, alternati da un periodo equivalente senza terapia. I tre trattamenti proposti prevedevano la somministrazione di tezacaftor/ivacaftor, di solo ivacaftor o di placebo. Come si evince dalla tabella, Symkevi otteneva risultati clinici buoni e statisticamente significativi rispetto al placebo ma anche migliori rispetto al trattamento con il solo ivacaftor (Kalydeco. Questi ultimi risultati non sono riportati in tabella): ad esempio, l’aumento in punti di percentuale predetta del FEV1 di 6.8 punti rispetto al placebo era maggiore di 2.1 punti rispetto a quanto registrato con la terapia con il solo ivacaftor (5).

Dopo risultati incoraggianti, ottenuti in uno studio di fase 2 dalla combinazione tezacaftor-ivacaftor somministrata per 28 giorni in 14 soggetti eterozigoti per la mutazione F508del e la mutazione G551D (mutazione di classe III con difetto di gating) (7), è stato pianificato uno studio per valutare l’efficacia di questa combinazione in soggetti FC eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione di classe III con difetto di gating diversa da G551D. Queste mutazioni sono caratterizzate dalla presenza della proteina CFTR sulla superficie cellulare dell’epitelio ma da un difetto di apertura (gating) del canale per il trasporto di cloro e bicarbonati, responsabile di sintomi e gravità della malattia non diversi da quelli dei soggetti omozigoti per la mutazione F508del. Per queste mutazioni è stato approvato in Italia come farmaco a carico del SSN l’ivacaftor (Kalydeco). In Italia le persone con una di queste mutazioni sono, secondo il RIFC, 179, che corrispondono al 3.3% delle persone valutate per il genotipo nel 2016 (6). Il disegno dello studio per valutare l’efficacia di tezacaftor-ivacaftor nei soggetti eterozigoti per F508del e una mutazione di gating è stato diverso dai precedenti, e perciò non è stato riportato in tabella: in questo caso il trattamento con la combinazione di farmaci è stato confrontato, durante un periodo di 8 settimane, non con il placebo ma con il trattamento con il solo ivacaftor, che è il trattamento approvato per le mutazioni di gating (1). Considerando le stesse misure di esito, tezacaftor-ivacaftor ha mostrato di non offrire vantaggi clinici significativi rispetto al solo trattamento con ivacaftor (1).

L’altro studio recente che ha valutato la combinazione tezacaftor-ivacaftor ha riguardato in soggetti eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima, è stato condotto a gruppi paralleli con confronto tra il farmaco e il placebo per 12 settimane (2) (vedi tabella). Le mutazioni a funzione minima (MF) non consentono la produzione di proteina CFTR o si caratterizzano per assente funzione della stessa e, nel loro complesso e dal punto di vista dei dati clinici, sono associate a insufficienza digestiva e a un valore del cloro sudorale > 90 mmol/L. Inoltre, queste mutazioni non rispondono in vitro a ivacaftor e alla combinazione tezacaftor-ivacaftor: la non risposta in vitro è definita da un incremento del trasporto di cloro inferiore al 10% rispetto a quanto registrato in cellule normali. Lo studio è stato pianificato con una valutazione di efficacia e sicurezza effettuata dopo che era stato arruolato il 50% dei soggetti eleggibili: questo metodo è stato definito di “analisi intermedia di futilità”. La tabella mostra i risultati ottenuti dal farmaco rispetto al placebo al momento dell’analisi di futilità: non era stata registrata una variazione statisticamente significativa nei parametri indicati e lo studio è stato pertanto sospeso.

Tutti gli studi citati hanno valutato la sicurezza della combinazione tezacaftor-ivacaftor senza riportare effetti collaterali di rilievo.

L’aggiunta di un correttore di nuova generazione, l’elexacaftor, alla coppia tezacaftor-ivacaftor ha costituito un nuovo farmaco, denominato Trikafta negli USA e Kaftrio in Europa: questo farmaco ha dimostrato una netta superiorità per i risultati clinici rispetto al Symkevi negli eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima (8). La tabella riporta i dati clinici essenziali ottenuti con il nuovo farmaco (8). Un altro studio ha valutato i vantaggi del Kaftrio rispetto al Symkevi negli omozigoti per la mutazione F508del (9). Lo studio non prevedeva l’uso del placebo ma il confronto tra elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor (Kaftrio) e tezacaftor-ivacaftor (Symkevi) durante un periodo di 4 settimane e per tale ragione i risultati non sono stati riportati in tabella. La somministrazione del Kaftrio consentiva di ottenere un aumento del FEV1 di 10 punti di percentuale predetta e del punteggio dei sintomi respiratori di 17.4 punti rispetto a quanto ottenuto dal Symkevi (9). Anche la riduzione del cloro sudorale di 43.4 mmol/l era nettamente maggiore di quella ottenuta dal Symkevi, pari a 1.7 mmol/L (9). Per entrambi i genotipi pertanto, sia gli omozigoti per F508del che gli eterozigoti per F508del e una mutazione a funzione minima, Kaftrio si è dimostrato nettamente superiore al Symkevi.

Ci attendiamo che il Kaftrio sia approvato al più presto come farmaco a carico del SSN anche in Italia per coloro che hanno una doppia mutazione F508del o una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima. Sarà interessante anche valutare con prossimi studi quali vantaggi il Kaftrio potrà ottenere rispetto al Symkevi nelle persone FC con una mutazione F508del associata a una mutazione a funzione residua o a una mutazione di gating.

Riferimenti bibliografici
1) McKone EF, DiMango EA, Sutharsan S, et al. A phase 3, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis heterozygous for F508del-CFTR and a gating mutation. J Cyst Fibros 2020; December 15 (doi: 10.1016/j.jcf.2020.11.003)
2) Munck A, Kerem E, Ellemunter H, et al. Tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis heterozygous for minimal function CFTR mutations. J Cyst Fibros 2020; 19:962-968
3) Taylor-Cousar JL, Munck A, McKone EF, et al. Tezacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del. N Engl J Med 2017; 377:2013-2023
4) Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, et al. Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015; 373:220-231
5) Rowe SM, Daines C, Ringshausen FC, et al. Tezacaftor-ivacaftor in residual-function heterozygotes with cystic fibrosis. N Engl J Med 2017; 377:2024-2035
6) Giordani B, Amato A, Majo F, et al. Italian Cystic Fibrosis Registry: Report 2015-2016. Epidemiol Prev 2019; 43(Suppl 1):1-36 8DOI: 10.19191/EPI9.4.S1.067)
7) Donaldson SH, Pilewski JM, Griese M, et al. Tezacaftor/ivacaftor in subjects with cystic fibrosis and F508del/F508del-CFTR or F508del/G551D-CFTR. Am J Respir Crit Care Med 2018; 197:214-224
8) Middleton PG, Mall MA, Drevinek P, et al. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med 2019; 381:1809-1819
9) Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomized, phase 3 trial. Lancet 2019; 394:1940-1948