La combinazione del correttore Tezacaftor con il potenziatore Ivacaftor è un modulatore della CFTR, commercializzato dalla Vertex con il nome Symkevi in Europa e negli USA come Symdeko. Gli studi clinici a tutt’oggi valutabili (1, 2) hanno dimostrato un buon grado di sicurezza e uno discreto di efficacia del nuovo farmaco nei pazienti di età superiore ai 12 anni portatori di due mutazioni F508del o di una mutazione F508del, e di una mutazione definita a funzione residua: negli USA sono definite tali, ai fini della prescrivibilità del farmaco, le seguenti mutazioni: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G, 3849+10kbC→T, E56K, R74W, D110E, D110H, E193K, E831X, F1052V, K1060T, A1067T, F1074L and D1270N
L’Agenzia Europea del farmaco (EMA) ha autorizzato il farmaco con il nome di Symkevi con le medesime indicazioni (però la lista delle mutazioni con funzione residua è più ristretta: 14 mutazioni invece che 27, vedere tabella sul sito, n.d.r.), lasciando ad ogni singolo Stato europeo il compito di trattarne il costo con l’azienda produttrice, nell’ambito del proprio territorio nazionale. In Italia il farmaco è attualmente inserito da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) nella classe C, dedicata ai farmaci con uso autorizzato ma ancora sotto valutazione ai fini della rimborsabilità.
Mancando a tutt’oggi informazioni riguardo l’uso di Tezacaftor/Ivacaftor in pazienti di età inferiore ai 12 anni, gli autori (clinici di centri FC USA e ricercatori della Vertex) riportano i dati riferiti a uno studio osservazionale (3), relativo all’uso di Tezacaftor/Ivacaftor in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni. In questo caso il termine osservazionale significa che i ricercatori hanno studiato gli effetti di un farmaco che non ha avuto un gruppo controllo trattato con placebo. Lo studio era stato composto di due parti: la parte A ha valutato sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica del farmaco, somministrato in due dosaggi diversi per 14 giorni; la parte B, utilizzando il protocollo migliore suggerito dalla parte A, ne ha valutato sicurezza e efficacia nell’ambito di un trattamento della durata di 24 settimane.
Tutti i bambini arruolati avevano un’età compresa tra 6 e 11 anni ed erano portatori di due mutazioni F508del, o una mutazione F508del più una mutazione a funzione residua o una mutazione classe III responsiva a Ivacaftor (quest’ultima sembra essere un’ulteriore estensione dell’indicazione del farmaco, perché in pratica include le mutazioni di classe III con difetto gating, ma non ne abbiamo trovato riscontro in altri documenti, n.d.r.). Tutti i bambini arruolati dovevano avere un peso superiore a 15 Kg e FEV1 superiore a 40% e avevano sospeso altri farmaci modulatori di CFTR, eventualmente già in terapia, da almeno 28 giorni. In tutti i bambini, sia nella fase A che nella fase B, sono stati raccolti dati riferiti a ECG, parametri di laboratorio, soprattutto rappresentativi della funzionalità epatica e renale e ad un esame oftalmoscopico. Inoltre, per valutare l’efficacia, nella fase B, sono stati raccolti dati riferiti alla concentrazione di Cloro nel sudore, alla funzionalità respiratoria, allo stato nutrizionale e alle risposte sulla condizione di benessere soggettivo raccolte nel questionario CFQ-R.
Sono entrati nella parte A 13 bambini che hanno tutti terminato lo studio. Sono entrati nella parte B 70 bambini che hanno ricevuto Tezacaftor una volta al giorno e Ivacaftor due volte al giorno (rispettivamente 50 mg e 75 mg se di peso inferiore a 40 kg, 100 mg e 150 mg se di peso superiore a 40 kg). 3/70 bambini non hanno concluso il periodo di studio: due hanno scelto spontaneamente di uscire dal follow-up e uno ha presentato un importante quadro di stipsi considerato potenzialmente associato al trattamento.
Per quanto riguarda la sicurezza, sia nella parte A che nella parte B, non si sono verificati eventi avversi gravi associati alla nuova terapia. Nel 18,6% dei 70 bambini si è verificato un aumento delle transaminasi, come espressione di lieve sofferenza epatica, ma in nessuno di questi è stato necessario sospendere il trattamento.
Per quanto riguarda l’efficacia, i dati raccolti nella parte B hanno dimostrato una certa diminuzione dei valori di cloro nel sudore: il cloro partiva da valori medi molto elevati, intorno a 100 mEq/L e la diminuzione media è stata di circa 15 mEq/L); inoltre, una sostanziale stazionarietà dei parametri della funzionalità respiratoria che era peraltro già molto buona in partenza (con FEV1 media circa 90%); invece lo stato nutrizionale in partenza non era brillante (BMI medio ai limiti inferiori della norma) e tale è rimasto. Lo stato di benessere soggettivamente valutato attraverso questionario è riferito migliorato.
Il tema della somministrazione ai bambini dei nuovi farmaci modulatori dell’attività di CFTR è certamente uno dei più importanti nel campo dei nuovi protocolli di cura della fibrosi cistica. Il razionale per il loro uso in età precoce è assolutamente valido perché prospetta la possibilità di prevenire i danni provocati dal malfunzionamento di CFTR a livello di organi non ancora compromessi, e non solamente lo scopo di stabilizzare la malattia.
D’altra parte, gli studi sono difficili, sia perché le preoccupazioni per la sicurezza non possono essere fugate in studi di breve periodo, sia perché la stessa efficacia può essere dimostrata difficilmente in pazienti che nelle età più basse stanno mediamente bene, come nel caso dello studio commentato, ed è possibile che continuino a stare bene, con le terapie tradizionali, ancora per un periodo di tempo considerevole.
Uno studio decisivo quindi, dovrebbe prevedere un gruppo di controllo non trattato, un periodo di osservazione lungo e parametri per studiare efficacia e sicurezza molto sensibili. Alla luce di queste considerazioni, come d’altra parte gli autori stessi riconoscono, i risultati di questo lavoro, pur significativi perché sono la prima osservazione sull’azione di Tezacaftor/Ivacaftor nei bambini, non sono certo in grado di fare completa chiarezza sulla questione. Migliori evidenze saranno forse raggiungibili con lo studio osservazionale di lunga durata (96 settimane!), in corso da parte dello stesso gruppo di ricerca, che ha arruolato 64 dei 67 bambini considerati in questo lavoro.
1) Taylor-Cousar JL, Munck A, McKone EF, van der Ent CK, Moeller A, Simard C, Wang LT, Ingenito EP, McKee C, Lu Y, Lekstrom-Himes J, Elborn JS. Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del. N Engl J Med. 2017 Nov 23;377(21):2013-2023. doi: 10.1056/NEJMoa1709846. Epub 2017 Nov 3.
2) Rowe SM, Daines C, Ringshausen FC, Kerem E, Wilson J, Tullis E, Nair N, Simard C, Han L, Ingenito EP, McKee C, Lekstrom-Himes J, Davies JC.Tezacaftor-Ivacaftor in Residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis. N Engl J Med. 2017 Nov 23;377(21):2024-2035. doi: 10.1056/NEJMoa1709847. Epub 2017 Nov 3.
3) Walker S, Flume P, McNamara J, Solomon M, Chilvers M, Chmiel J, Harris RS, Haseltine E, Stiles D, Li C, Ahluwalia N, Zhou H, Owen CA, Sawicki G; VX15-661-113 Investigator Group. A phase 3 study of tezacaftor in combination with ivacaftor in children aged 6 through 11 years with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2019 Jun 25. pii: S1569-1993(19)30813-6. doi: 10.1016/j.jcf.2019.06.009.
