Orkambi, farmaco prodotto dalla ditta Vertex, è un modulatore della CFTR composto dalla combinazione di un correttore (lumacaftor) e di un potenziatore (ivacaftor) della proteina alterata, attivo nei pazienti FC portatori di due copie della mutazione F508del (omozigoti F508del). Orkambi è oggi prescrivibile in USA e in molti Paesi Europei, a seguito dei risultati di trial clinici multinazionali, che ne hanno dimostrato una buona tollerabilità e una moderata efficacia nel migliorare la funzionalità respiratoria e ridurre le infezioni broncopolmonari nei pazienti con livelli di funzionalità respiratoria medio-buoni (FEV1 tra 40 e 90% dell’atteso per età, sesso e altezza).
L’esperienza accumulata ad oggi sull’uso di Orkambi nella popolazione FC con funzionalità respiratoria peggiore (FEV1 inferiore a 40%) era limitata a gruppi poco numerosi di pazienti e aveva posto alcuni interrogativi sulla tollerabilità del farmaco, apparentemente meno buona rispetto a quella della popolazione FC con FEV1 più elevata arruolata nei trial clinici. Gli autori di questo studio (1), operatori presso sei Centri FC degli Stati Uniti, in collaborazione con la ditta produttrice Vertex, hanno raccolto i dati riferiti all’uso del farmaco in pazienti FC con broncopneumopatia severa in un trial prospettico senza gruppo di controllo.
Obiettivo primario è stato verificare la comparsa di eventi avversi (l’evento avverso è una risposta a un farmaco che sia dannosa, non intenzionale e che si verifichi alle dosi normalmente utilizzate, n.d.r.) associati all’apparato respiratorio, ad alterazioni degli esami di funzionalità epatica e renale e ad anomalie cardiache svelabili con tracciato elettrocardiografico. Obiettivo secondario è stato valutare l’efficacia di Orkambi sulla funzionalità respiratoria (FEV%), su parametri riferiti alla qualità della vita (CFQ-R), sui valori del test del sudore, sullo stato nutrizionale (BMI) e sulla frequenza e gravità delle riacutizzazioni polmonari (numero totale di giorni di terapia antibiotica endovenosa e numero totale di ospedalizzazioni).
Sono entrati nello studio 46 pazienti che avevano in media 32 anni di età, che sono stati trattati con il farmaco per 24 settimane (nel periodo febbraio 2015-ottobre 2016). 28 (gruppo A) hanno ricevuto, fin dall’inizio dello studio, Orkambi a dose piena (400mg di lumacaftor+ 250 mg di ivacaftor due volte al giorno) e 18 (gruppo B) hanno iniziato con metà dose e progressivo aumento fino al dosaggio pieno nel giro di 1-2 settimane. Complessivamente, 35 pazienti (76%) hanno completato il periodo di follow up e 11 (24%) hanno smesso la terapia (di questi, 8 hanno interrotto la terapia per la comparsa di eventi avversi). Nessun paziente del gruppo B ha interrotto o modificato lo schema di incremento graduale del dosaggio.
Eventi avversi severi, legati a sintomatologia respiratoria (tosse, dispnea, aumento dell’espettorazione, mal di gola, emottisi minore, affaticamento, broncospasmo), si sono verificati nel 65% dei pazienti arruolati e sono comparsi mediamente nel primo giorno di terapia; sono stati meno frequenti (56% versus 71%) e di durata minore (mediamente 4 versus 9 giorni) nel gruppo B (graduale incremento del dosaggio) rispetto al gruppo A (dosaggio pieno fin dall’inizio). Non si sono verificati, in entrambi i gruppi, variazioni significative nel tracciato ECG. Complessivamente 5 pazienti hanno presentato peggioramento degli indici di funzionalità epatica, che però non hanno indotto gli sperimentatori a interrompere il farmaco o a modificarne il dosaggio. La funzionalità respiratoria ha mostrato un decremento dopo 2 settimane di trattamento con un ritorno, dopo 4 settimane, ai valori di partenza; questi valori sono rimasti stabili fino alla fine dello studio (totale 24 settimane, FEV1 media 29%). CFQ-R (qualità della vita) e BMI (rapporto peso altezza) sono migliorati nel periodo di studio, anche se non significativamente. I valori di cloro al test del sudore si sono significativamente ridotti, pur rimanendo nel range dei valori patologici. Nel periodo di trattamento le riacutizzazioni polmonari sono risultate significativamente ridotte rispetto a un analogo periodo pretrattamento (circa 1 riacutizzazione per paziente invece che 3) e ridotta pure la durata della terapia antibiotica in vena (circa 12 giorni invece che 20).
A conclusione del loro lavoro, gli autori sottolineano che, in accordo con le precedenti segnalazioni, Orkambi è peggio tollerato nei pazienti con broncopneumopatia di grado marcato rispetto a quelli con bronco pneumopatia più lieve, arruolati nei trial precedenti. La frequenza minore di eventi avversi nel gruppo con dosaggio iniziale ridotto induce alla raccomandazione di iniziare la terapia a dosi progressive da incrementare fino al dosaggio pieno in un tempo non inferiore alla settimana. Orkambi, così come nei pazienti con migliore funzionalità respiratoria, riduce mediamente l’impatto delle riacutizzazioni respiratorie. Questa osservazione, unita alla probabile variabilità di risposta al farmaco tra soggetti diversi, induce quindi almeno a provare questa nuova strategia terapeutica in pazienti per i quali, data la gravità del quadro generale, è importante cercare ogni possibile contributo per ottenere un decorso più favorevole della malattia.
1) Taylor-Cousar JL, Jain M, Barto TL, Haddad T, Atkinson J, Tian S, Tang R, Marigowda G, Waltz D, Pilewski J; VX14-809-106 Investigator Group “Lumacaftor/ivacaftor in patients with cystic fibrosis and advanced lung disease homozygous for F508del-CFTR” J Cyst Fibros. 2017 Nov 7. pii: S1569-1993(17)30891-3. doi: 10.1016/j.jcf.2017.09.012.
