La fibrosi cistica (FC) è una malattia cronica progressiva che necessita, nella sua forma classica, continuativamente di terapie per poter limitare con i trattamenti attualmente a disposizione la sua evoluzione. All’azitromicina (AZM), antibiotico macrolide, sono state attribuite proprietà anti-infiammatorie in base ad evidenze sperimentali ottenute in diversi laboratori nel mondo. E’ stato segnalato in seguito a diversi studi clinici internazionali che a lungo termine l’uso di AZM in pazienti con malattie polmonari croniche infiammatorie, come la FC, si traduce in un miglioramento delle condizioni cliniche.
Uno studio molto recentemente pubblicato in seguito alla collaborazione tra cinque gruppi inglesi ed uno nordamericano (1), segnala che l’uso a lungo termine di AZM in adulti affetti da FC è associato con lo sviluppo di infezione da micobatteri non tubercolari (NTM), in particolare la specie multi-resistente ai farmaci Mycobacterium abscessus. In questo lavoro si è cercato di identificare in laboratorio un possibile meccanismo che possa essere considerato causa di questo fenomeno. Sono stati analizzati modelli cellulari sviluppati in laboratorio ed anche cellule del sistema immunitario (macrofagi) di soggetti sani o pazienti affetti da FC. E’ stato rilevato che nei macrofagi umani le concentrazioni di AZM raggiunte con i consueti dosaggi terapeutici prescritti ai pazienti possono interferire con l’uccisione di microorganismi come i NTM, verificando l’effetto su diversi stadi di questo processo di difesa. Di conseguenza, il trattamento con AZM viene proposto come causa dell’inibizione dell’uccisione intracellulare di micobatteri all’interno dei macrofagi. La somministrazione dello stesso farmaco si associa in topi non FC all’infezione cronica con NTM. I risultati dello studio sottolineano il ruolo essenziale dei macrofagi nell’ambito del sistema immunitario nella risposta dell’ospite all’infezione con NTM.
Uno studio precedente aveva segnalato che l’uso di AZM in pazienti con FC è associato ad aumento delle infezioni da parte di NTM (2). Inoltre era stata riferita nel 2006 (3) da un gruppo olandese una maggior frequente insorgenza di resistenza ad antibiotici macrolidi in Staphylococcus aureus isolato da pazienti con FC in terapia a lungo termine con AZM. Era stato stabilito nello stesso studio che i pazienti in trattamento con AZM meno frequentemente avevano in generale infezioni polmonari da Staphylococcus aureus rispetto a chi non assumeva questo antibiotico.
Sarebbe particolarmente utile far progredire le conoscenze in merito alla descritta incapacità dei macrofagi di espletare il loro ruolo nelle difese immunitarie dei pazienti affetti da FC, attribuita da alcuni ricercatori al difetto molecolare presente in FC (4). Infatti un precedente studio aveva suggerito che i meccanismi inibiti da AZM sarebbero simili a quelli ridotti in FC a seguito del mancato funzionamento della proteina difettosa in FC, denominata CFTR . Solo recentemente si sta studiando in maniera più approfondita il ruolo di CFTR nelle cellule del sistema immunitario e si sta cercando di indagarne la funzione in tale contesto.
Lo studio relativo ai pazienti inglesi trattati con AZM (1) può motivare un impegno per la comunità scientifica su diversi fronti. Preliminarmente, per i diversi centri che assistono pazienti affetti da FC, potrebbe essere utile ottenere il supporto dei laboratori di microbiologia per poter indagare la presenza di infezioni da NTM e conoscere le eventuali resistenze ad antibiotici da parte di questi microorganismi al di poter rilevare l’entità di questo fenomeno nella popolazione assistita e cercare possibili correlazioni con le terapie prescritte e le condizioni cliniche. E’ noto, infatti, che diversi farmaci somministrati a pazienti affetti da FC rendono meno efficaci le naturali difese immunitarie, in particolare dopo il trapianto polmonare, e quindi si prevede che l’insorgenza d’infezioni possa essere maggiore in associazione a questi trattamenti. E’ già stata da qualche tempo segnalata l’associazione tra l’infezione da NTM e la presenza di aspergillosi broncopolmonare allergica e terapia cortisonica in pazienti con FC (5). Una volta chiarita la frequenza delle infezioni e delle eventuali resistenze a farmaci, potrebbe essere eventualmente pianificato un adeguato programma di monitoraggio e di eventuale trattamento. Attualmente in molti centri che seguono pazienti affetti da FC la ricerca di NTM in pazienti FC non sottoposti a trapianto polmonare, viene solitamente richiesta in base alla mancata risposta alla consueta terapia antibatterica e di conseguenza la terapia mirata per NTM viene messa in atto in questi casi. Infatti è più comune in FC dover limitare farmacologicamente le infezioni batteriche da Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus o Burkholderia cepacia anche in considerazione delle aspettative prognostiche che forniscono queste infezioni secondo dati ed esperienze ben consolidate. Si deve ricordare che i pazienti affetti da FC sono sottoposti a molteplici trattamenti farmacologici frequenti o a lungo termine per cui l’individuazione di singoli farmaci come responsabili di determinati fenomeni implica la necessità di analisi particolarmente accurate e di diversi gruppi molto numerosi di pazienti appropriatamente differenziati tra loro in base alla severità delle manifestazioni cliniche, all’età, al sesso, alla presenza o meno d’infezioni polmonari da parte di diversi microorganismi.
Auspicando di poter arrivare a formulare ed attuare ulteriori studi sia nei pazienti sia nei modelli di laboratorio con FC, anche in caso di conferma del rischio annunciato nello studio più recentemente pubblicato (1), sarebbe sempre in ultima analisi da valutare al momento della prescrizione al singolo paziente se l’eventuale maggior rischio d’infezione da agenti patogeni resistenti a farmaci possa giustificare l’astensione da trattamenti farmacologici di dimostrata efficacia. Sicuramente è adeguato contare su un più stretto monitoraggio ed eventuale trattamento specifico in pazienti particolarmente a rischio quali quelli sottoposti a terapie che sono state dimostrate essere causa d’indebolimento delle difese immunitarie, come si sta facendo per i pazienti sottoposti a trattamento immunosoppressivo dopo il trapianto.
Relativamente alla terapia con AZM per rendere motivato e possibile l’allestimento di programmi appropriati serve prima maggior chiarezza in merito all’effettivo pericolo associato all’assunzione a lungo termine di questo macrolide. Considerando che da decenni moltissimi pazienti nel mondo assumono a lungo termine questo farmaco con comprovati effetti benefici, dimostrati in studi clinici accuratamente predisposti, sporadiche segnalazioni d’infezioni da parte di microorganismi resistenti non sembrerebbero sufficienti per far sospendere l’assunzione del farmaco per iniziativa dei singoli pazienti prima che siano disponibili altre evidenze scientifiche. Se queste fossero ottenute, sarebbero i medici a selezionare i casi in cui è comunque adeguato prescrivere il farmaco, auspicabilmente in considerazione di studi e consensi multicentrici ottenuti per le specifiche patologie che beneficiano del trattamento con AZM.
1) Renna M et al.Azithromycin blocks autophagy and may predispose cystic fibrosis patients to mycobacterial infection.The Journal of Clinical Investigation Volume 121 Number 9 September 2011.
2) Levy I, et al. Multicenter cross-sectional study of nontuberculous mycobacterial infections among cystic fibrosis patients, Israel. Emerg Infect Dis. 2008;14(3):378-384.36(10):739-746.
3) Sonja J et al. Macrolide resistance of Staphylococcus aureus and Haemophilus species associated with long-term azithromycin use in cystic fibrosis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2006) 57, 741-746.
4) Di A, et al. CFTR regulates phagosome acidification in macrophages and alters bactericidal activity. Nat Cell Biol. 2006;8(9):933-944.83(6):1502-1511.
5) Mussaffi H et al. Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis associated with allergic bronchopulmonary aspergillosis and steroid therapy. Eur Respir J. 2005 Feb;25(2):324-8.
