La combinazione VX-661/Ivacaftor in FC DF508 omozigoti migliora di poco ma significativamente FEV1
Premessa.
Sappiamo da studi in vitro che combinando un correttore (Lumacaftor = VX-809) con un potenziatore (Ivacaftor = Kalydeco = VX-770) si ottiene un recupero di funzione del canale del cloro CFTR difettoso a causa della più diffusa mutazione, la F508del. E’ stato condotto anche uno studio clinico di fase 2 con la stessa combinazione, di cui sono stati forniti succinti commenti su questo sito in Progressi di ricerca del 23.12.13 (Nuovo commento agli studi clinici di fase 2 con Lumacaftor (VX-809) combinato a Ivacaftor (VX-770, kalydeco). Alla base di questo approccio terapeutico sta la nozione che la proteina CFTR mutata per DF508 viene intrappolata nel citoplasma della cellula e viene quindi rimossa prima di subire adeguata maturazione e quindi trasporto alla membrana cellulare sua sede di azione. Il correttore Lumacaftor sarebbe in grado di recuperare almeno in parte la proteina e di favorirne la maturazione e il trasporto in membrana: l’intervento abbinato del potenziatore Ivacaftor otterrebbe dalla proteina, pur difettosa ma giunta in membrana, uno stimolo importante al recupero anche della sua funzione di trasportare cloro.
Su questo sito (Progressi di Ricerca 02.07.14) sono stati anche presentati e commentati i risultati di due studi (TRAFFIC E TRANSPORT) randomizzati di fase 3, in doppio cieco, controllati con placebo, disegnati per valutare l’efficacia e la sicurezza di Lumacaftor (correttore) in combinazione con Ivacaftor (potenziatore) nei pazienti CF con età di 12 anni e oltre, omozigoti per la mutazione F508del (È clinicamente efficace la combinazione di Lumacaftor e Ivacaftor negli omozigoti DF508? Primi risultati di due studi clinici di fase 3).
Un recente (marzo 2015) comunicato della ditta Vertex presenta i risultati di uno studio con un correttore diverso (VX661) e un potenziatore (ivacaftor) nella doppia mutazione DF508. Presentiamo qui di seguito una sintetica analisi, in linguaggio semplice, dei metodi e dei risultati dello studio
Obiettivo: perché è stato fatto lo studio
Per capire se l’associazione tra VX-661e ivacaftor possa essere considerata sicura, cioè con pochi o nulli effetti indesiderati.
Che cosa è stato fatto
Uno studio comparativo tra diversi gruppi trattati con diverse terapie (vedi oltre).
Che genere di studio è stato condotto?
Uno “studio di Fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo“. Cioè:
· generalmente questo tipo di studi di fase 2 sono condotti su malati e tendono soprattutto a mostrare la sicurezza dei farmaci. Vengono effettuati dopo gli studi di fase 1 – sui volontari sani – e prima di quelli di fase 3 – che hanno l’obiettivo di dimostrare l’efficacia. Esiste poi anche una fase 4, per verificare come il farmaco si comporta dopo la sua immissione in commercio;
· randomizzato, cioè le persone che hanno partecipato allo studio sono state assegnate per sorteggio a uno o all’altro dei trattamenti studiati;
· in doppio cieco, cioè le persone che hanno partecipato allo studio non sapevano quale dei trattamenti stavano prendendo;
· controllato (almeno due diversi trattamenti, mentre negli studi non controllati le persone ricevono tutte lo stesso trattamento);
· con placebo (uno dei trattamenti consisteva in una terapia finta, indistinguibile da quella vera).
Chi ha partecipato allo studio
39 malati di fibrosi cistica (FC), dai 18 anni in su, portatori di due copie della mutazione F508del. Prima di iniziare il trattamento il loro FEV1 medio era di 57,2% e il valore medio di cloro nel sudore di 106,2 mMol/l.
Quali farmaci hanno ricevuto i partecipanti
· 15 pazienti hanno ricevuto VX-661 (100 mg una volta al giorno) + ivacaftor (150 mg ogni 12 ore).
· 18 pazienti hanno ricevuto placebo.
· Lo studio ha inoltre arruolato 6 pazienti che hanno ricevuto VX-661 (50 mg ogni 12 ore) + ivacaftor (150 mg ogni 12 ore). Questi dati saranno analizzati a parte e utilizzati per ulteriori ricerche.
Che cosa è stato misurato come esito della cura
La misura primaria (quella per cui è stato fatto lo studio) era rappresentata dal profilo di sicurezza.
Le misure secondarie erano l’effetto della cura sul FEV1, sulla concentrazione di cloro nel sudore e su altri parametri.
Quali sono stati i principali risultati dello studio
Misura primaria (sicurezza).
· L’associazione di VX-661 e ivacaftor è stata generalmente ben tollerata
· Gran parte degli eventi indesiderati è stata di gravità da lieve a moderata
· Nessun paziente ha interrotto il trattamento in studio a causa degli eventi indesiderati e tutti hanno completato le 12 settimane di trattamento
Gli eventi indesiderati più comuni:
· esacerbazione polmonare (nel 38% dei pazienti che avevano ricevuto VX-661 + ivacaftor e nel 44% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo)
· aumento tosse (33% nel gruppo VX-661 + ivacaftor e 39% nel gruppo placebo)
· Gli eventi indesiderati gravi si sono manifestati con la seguente frequenza: 24% nel gruppo VX-661 + ivacaftor e 39% nel gruppo placebo
Misure secondarie (efficacia):
FEV1. In ogni paziente è stato misurato come percentuale rispetto al predetto, prima e dopo la cura. La differenza tra le due misure (dopo – prima) è stata denominata “variazione assoluta rispetto al basale”; in ognuno dei due gruppi è stata calcolata la media di queste variazioni. I pazienti trattati con VX-661 (100 mg una volta al giorno) + ivacaftor (150 mg ogni 12 ore) sono migliorati in media di +4,4 punti percentuali alla quarta settimana (contro -0,4 punti del gruppo placebo) e di +3,0 punti percentuali al termine delle 12 settimane di trattamento (+1,0 nel gruppo placebo). 28 giorni dopo la fine del trattamento tali variazioni sono, negli stessi due gruppi, rispettivamente +0,5 e +1,4.
Cloro nel sudore. Le variazioni medie nel gruppo trattato con VX-661 (100 mg una volta al giorno) + ivacaftor vengono riferite come “statisticamente significative” ma “generalmente modeste”.
Che cosa si può concludere da questi risultati
Bene dal punto di vista della sicurezza: l’associazione è stata generalmente ben tollerata e tutti i pazienti hanno completato le 12 settimane di trattamento. Risultati di efficacia sul FEV1 incoraggianti durante le 12 settimane di trattamento, sovrapponibili a quelli dei già citati studi TRAFFIC e TRANSPORT. Servono però conferme su gruppi di numerosità maggiore. Una nota metodologica: vengono analizzate le variazioni all’interno di ciascuno dei due gruppi, ma manca un vero confronto TRA gruppi.
Altri studi sull’argomento
Prima di questo studio della durata di 12 settimane, Vertex aveva completato uno studio di Fase 2 della durata di 4 settimane su VX-661 + ivacaftor in soggetti con due copie della mutazione F508del. Uno studio successivo aveva valutato il regime di associazione in soggetti portatori delle mutazioni F508del e G551D che già stavano assumendo KALYDECO. In questi studi, il profilo di sicurezza dei regimi di associazione è risultato simile. Le variazioni assolute medie del FEV1 rispetto al basale, nello studio che aveva arruolato soggetti con due copie della mutazione F508del, incoraggiano un tale percorso di ricerca, anche se al momento non sembrano dare una indicazione di valore clinico pratico.
Vertex sta attualmente conducendo un ampio programma di sviluppo di Fase 3 per valutare in un maggior numero di pazienti l’associazione di VX-661 (100 mg una volta al giorno) ed ivacaftor (150 mg ogni 12 ore) in soggetti con una o due copie della mutazione F508del.
