Finalmente conosciamo qual’è la piccola molecola che finora è stata presentata con la sigla PTC124: si tratta del composto 1,2,4-oxadiazolo, una molecola non di natura antibiotica di cui è stata dimostrata la straordinaria capacità di annullare l’effetto delle mutazioni non-senso (chiamate anche mutazioni stop). Le mutazioni non-senso sono responsabili di difetti importanti nella sintesi di proteine essenziali in parecchie malattie genetiche, tra cui la fibrosi cistica e la distrofia muscolare. Nella fibrosi cistica queste mutazioni rappresentano circa il 10% di tutte le mutazioni del gene CFTR: in Italia le più comuni sono la G542X e nel nord-est la R1142X. Queste mutazioni introducono nella sequenza del gene un frammento di DNA (un codone fatto di tre paia di basi) che impartisce alla cellula (a livello dei corpuscoli plasmatici chiamati ribosomi) l’ordine di interrompere la sintesi della proteina. Un codone stop è normalmente presente alla fine della sequenza di DNA ed esso predispone la giusta lunghezza della proteina da sintetizzare: quando un codone stop è introdotto per mutazione puntiforme prima della corretta terminazione si ha interruzione della sintesi, con il risultato di una proteina corta e quindi inefficiente, che viene rimossa. Già si era scoperto che un antibiotico aminoglicoside, la gentamicina, aveva la capacità di confondere la mutazione stop anomala consentendo la sintesi di una proteina CFTR normale. Tuttavia l’effetto della gentamicina era debole ed il farmaco aveva una sua tossicità. Il PTC124 invece si è rivelato in esperimenti in vitro e su modelli animali molto efficiente nel correggere il difetto sopprimendo lo stop e assolutamente ben tollerato. Per di più è un farmaco agevolmente somministrabile per bocca. Il farmaco è stato scoperto attraverso quella metodica di setaccio di migliaia di molecole già note, chiamata “high throughput screening”. Con questo farmaco si sono ora conclusi, con risultati molto incoraggianti relativi alla tollerabilità e sicurezza, due studi di fase I e si sta passando a studi di fase II nei malati (1,2)
Di questi studi viene data ampia informazione recentissimamente sulla prestigiosa rivista Nature (1) e su Journal of Clinical Pharmacology (2). I due studi sono stati condotti su 62 volontari sani ed erano elusivamente finalizzati a stabilire la sicurezza e tollerabilità del farmaco. Si sono testati modalità diverse di somministrazione (dose singola, dose ripetuta) e vari dosaggi per stabilire qual’era il dosaggio più conveniente per non indurre effetti collaterali, che comunque sono presenti in qualche caso ai dosaggi più elevati, ancorché modesti e reversibili. Importante, è stato dimostrato che PTC124 non interferisce con il normale stop che definisce la giusta lunghezza della proteina normale. Del farmaco si sono conosciuti molti aspetti farmacologici, importanti per procedere con studi successivi: infatti abbiamo notizia che trial di fase II sono già stati avviati in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne e in pazienti CF. Questi studi di seguito, condotti su pazienti e per periodi di tempo più protratti dei pochi giorni testati in fase I nei sani, dovrebbero ancora valutare la sicurezza del farmaco ed iniziare a valutare gli effetti biologici (rimozione dello stop nei malati) ed eventualmente quelli clinici (prevenzione e contenimento dei sintomi di malattia). Questo farmaco dunque si inserisce nella moderna strategia di poter trattare le malattie genetiche in maniera “personalizzata”, in base al genotipo presentato dai singoli malati.
1) Welch EM, et al. PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations. Nature 2007;447:87-93
2) Hirawat S, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PTC124, a nonaminoglycoside nonsense mutation suppressor, following single- and multiple-dose administration to healthy male and female adult volunteers. J Clin Pharmacol. 2007;47:430-44
