Rendere più fluida ed idratata la secrezione bronchiale è uno dei più importanti obiettivi terapeutici della broncopneumopatia in FC e una delle possibili strategie è quella di somministrare “in loco” agenti farmacologici con elevata capacità di richiamare acqua nelle vie respiratorie (elevato potere osmotico). Il Mannitolo è un farmaco ad alto potere osmotico, è utilizzato anche come eccipiente per le sostanze alimentari ed è approvato per terapie per via orale, endovenosa e intraoculare. In due precedenti studi controllati (Aitken M,1 Bilton D,2,) riferiti a casistiche differenti, mannitolo aveva dimostrato una discreta efficacia nel migliorare la funzionalità respiratoria ed era risultato discretamente tollerato. I due studi avevano un disegno sostanzialmente sovrapponibile: i pazienti erano stati suddivisi a caso in due gruppi ed entrambe i gruppi avevano effettuato, per 26 settimane due volte al giorno, terapia per inalazione di mannitolo polvere secca (10 capsule somministrate con apposito inalatore per un tempo di somministrazione pari a 2-5 minuti), alla dose di 400 mg un gruppo (gruppo A) e di 50 mg il gruppo di controllo (gruppo B). Durante lo studio non era stato ammesso l’uso di salina ipertonica per aerosol, mentre l’uso di rhDNase era stato consentito, anche se, parimenti all’età dei pazienti, era stato considerato una variabile da considerare nell’elaborazione dei risultati. L’efficacia del farmaco è stata valutata sulla base delle variazioni delle prove di funzionalità respiratoria (FEV1 %), della quantità di espettorato prodotto e sul numero delle riacutizzazioni infettive. La tollerabilità del farmaco è stata valutata in base all’ eventuale comparsa di sintomi clinici ad esso correlati e sulla alterazione di parametri di laboratorio ematologici e della funzionalità renale ed epatica.
Commentiamo qui uno studio (3), organizzato e sponsorizzato dalla industria farmaceutica produttrice del farmaco, che ha elaborato congiuntamente i risultati dei due studi precedenti, al fine di controllare, su una casistica ulteriormente ampliata, i risultati già ottenuti.
Sono stati valutati i dati riferiti complessivamente a 729 pazienti (FEV1 ≥ 30%, età ≥ 6 anni), 87 dei quali non hanno tollerato il farmaco alla prima somministrazione di 400 mg di mannitolo e sono quindi usciti dallo studio dopo la visita di screening. Dei 642 pazienti che hanno proseguito lo studio (384 gruppo A e 258 gruppo B) 75% nel gruppo A e 82% nel gruppo B lo hanno completato. Il gruppo A ha complessivamente dimostrato un miglioramento della funzionalità respiratoria significativamente superiore rispetto a quello del gruppo B: mediamente 73.42 ml in più in valori assoluti e 3,56% mediamente in più in percentuale del predetto per età, sesso e altezza. La differenza risulta più significativa negli adulti sopra i 17 anni di età e nei bambini sotto gli 11 anni. La quantità di espettorato prodotta è risultata significativamente maggiore e il numero delle riacutizzazioni respiratorie è stato significativamente minore nel gruppo A. La terapia concomitante con rhDNase non è risultata una variabile significativa sui risultati ottenuti.
L’incidenza di effetti collaterali associabili a mannitolo (essenzialmente comparsa di tosse secca ) per i pazienti che hanno tollerato la prima somministrazione, si è dimostrata sovrapponibile tra i due gruppi.
Gli Autori concludono affermando che in base ai risultati di questa ampia casistica Mannitolo ha confermato una buona efficacia e tollerabilità, e propongono quindi questa terapia come un utile strumento da affiancare al protocollo terapeutico già in atto.
Un’analisi più critica porta a valutazioni simili a quanto già affermato in base ai risultati del singolo trial coordinato da D. Bilton (4). Il miglioramento di FEV1 e la riduzione del numero delle riacutizzazioni respiratorie associati alla somministrazione in dose potenzialmente terapeutica di mannitolo (400 mg due volte al giorno), anche se confermata da più grandi numeri continua ad essere non molto cospicua e quindi clinicamente non molto rilevante. Riguardo alla tollerabilità del farmaco, inoltre, è stato confermato il dato che circa il 10% dei pazienti mostra una cattiva tolleranza alla prima somministrazione e quindi non può effettuare questa terapia. Se è vero, infine, che Mannitolo si è dimostrato efficace anche in pazienti già in terapia con rhDNase, dimostrando quindi la potenziale utilità di affiancare le due terapie aerosoliche, nulla è stato aggiunto sul confronto tra Mannitolo e soluzione ipertonica, che ha il medesimo meccanismo d’azione e forse minori effetti collaterali.
Quindi lo studio o conferma che Mannitolo per via aerosolica, quando tollerato, può essere un ulteriore strumento terapeutico da prendere in considerazione anche nei pazienti più adulti e maggiormente compromessi, ma i vantaggi clinici che può offrire non sembrano essere di particolare rilievo, stando almeno alle modeste quote di incremento di FEV1 registrate. Forse più interessanti alcuni vantaggi pratici: soprattutto il tempo breve di inalazione, per lo più con inalatore portatile) (4).
Si vedano altre considerazioni sul sito FFC (4,5)
1) Aitken M, et al. Long-term inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis. An international randomized study. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:645-652
2) Bilton D et al ” Inhaled dry powder mannitol in cystic fibrosis: an efficacy and safety study”. European Respiratory Journal Express. April 8, 2011
3) Bilton D” Pooled analysis of two large randomised phase III inhaled mannitol studies studies in cystic fibrosis” J Cyst Fibros 2012, DOI.org/10.1016
4) Mannitolo inalato come polvere secca: studio di efficacia e tolleranza in pazienti FC, 11/05/2011
5) Nuovo trial su mannitolo (Bronchitol) e sua commercializzazione in Europa, 16/05/2012
