Nell’ultimo mese, la Cystic Fibrosis Foundation (CFF) ha lanciato due iniziative importanti riguardo lo studio di nuove strategie antibatteriche, in particolare rivolte verso batteri meno conosciuti ma tendenzialmente pericolosi. Queste iniziative rientrano nell’impegno di CFF di devolvere complessivamente 100 milioni di dollari, tra il 2019 e il 2023, per ricerca su infezioni croniche di difficile trattamento, come parte della sua Infection Research Initiative (1).
La prima notizia recente è che CFF finanzierà per circa $ 700.000 l’azienda Calibr (2), affinchè questa porti avanti progetti di ricerca finalizzati a trattare le infezioni causate da Burkholderia cepacia complex (BCC). Calibr è il braccio dedicato alla drug discovery della compagnia californiana Scripps Research, e verrà finanziata da CFF per i prossimi due anni. Burkholderia cepacia complex è un insieme di sottospecie batteriche di alto impatto patogeno che, secondo i dati del Registro Europeo 2016 gestito dalla Società Europea Fibrosi Cistica (3), provoca infezioni croniche in quasi il 3% dei malati di fibrosi cistica, soprattutto adulti, in alcuni casi evolventi in sepsi acuta grave (sindrome da B. cepacia).
In Italia la rete di ricerca della Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica (FFC) ha affrontato il problema della B. cepacia fin dal 2002 con 21 progetti, che hanno spaziato negli ambiti epidemiologici, patogenetici, diagnostici e terapeutici, investendo complessivamente circa 1 milione di euro. Tra i progetti mirati a innovazioni terapeutiche, segnaliamo in particolare quello di Giovanna Riccardi dell’Università degli Studi di Pavia che, grazie al progetto FFC#19/2015, ha sintetizzato dieci diversi composti, dei quali quattro si sono rivelati efficaci in quanto interferiscono con la formazione del biofilm (pellicola che crea una barriera protettiva al batterio) e mostrano buona attività in vivo in un modello di infezione, l’elminta Caenorhabditis elegans.
La seconda notizia riguarda una classe di batteri emergenti denominati Micobatteri Non Tubercolari e indicati con la sigla NTM (2). Il micobatterio non tubercolare è un patogeno emergente che può essere difficile da trattare: la Fondazione CFF sta supportando due grandi studi clinici (lo studio SAVARA e lo studio PREDICT), di cui si trovano dettagli al link (4), per capire meglio quando trattare NTM e standardizzare il trattamento antibiotico per le persone con tale infezione. A quel che sembra (5), CFF ha designato l’azienda Crestone come quella che dovrà portare avanti gli studi preclinici rivolti a questo batterio. Si tratta di una compagnia farmaceutica con sede prossima a Denver, dedicata allo sviluppo di antibiotici.
In Italia, nel periodo 2014-2016 (Registro Italiano FC), è stata registrata una prevalenza di infezione da NTM tra i malati di fibrosi cistica di circa l’1%, comunque non superiore al 2%, tenendo anche conto dei casi dubbi, in analogia peraltro con i dati del Registro Europeo FC (3). Questi dati epidemiologici rischiano di sottostimare fortemente la prevalenza di batteri NTM, perché la loro identificazione è molto difficile e richiede indagini più complesse rispetto a quelle batteriologiche di routine e non tutti i laboratori sono attrezzati per tali approfondimenti. Infatti, sappiamo che la prevalenza di questo tipo di infezione è oggi in crescita, sia per la maggiore aspettativa di vita dei malati FC sia per il miglioramento dell’attitudine laboratoristica a diagnosticarla.
Tra le specie di NTM, le più frequenti sono Mycobacterium abscessus complex e Mycobacterium avium complex. Questi batteri acquisiscono velocemente resistenza agli antibiotici, in quanto particolarmente dotati delle cosiddette pompe di efflusso, ossia quel meccanismo molecolare che il batterio utilizza in propria difesa per rimuovere all’esterno le sostanze antibatteriche. Inibire queste pompe è una possibile strategia che i ricercatori stanno esplorando, cercando molecole opportune che impediscano al micobatterio di eliminare l’antibiotico che è penetrato al suo interno. FFC ha finanziato un progetto (FFC#17/2017), che aveva lo scopo di migliorare alcuni composti inibitori delle pompe di efflusso, in modo da renderli non tossici per l’organismo e potenzialmente somministrabili all’uomo. Su questo sito abbiamo già riportato i risultati del progetto (6), che mostrano come le molecole denominate fenilchinoloni, opportunamente modificate, rappresentino composti adatti e meritino ulteriore analisi per diventare candidati preclinici per studi in vivo. E proprio per favorire gli studi in vivo e la diagnostica dei patogeni NTM, FFC ha finanziato tre progetti già conclusi: FFC#27/2014, con l’obiettivo di indagare la trasmissibilità e il significato clinico delle diverse sottospecie di Mycobacterium abscessus in pazienti con fibrosi cistica; i progetti FFC#13/2016 e FFC#20/2017 per la messa a punto di un modello single‐cell e di un modello animale per lo studio della patogenesi dell’infezione da Mycobacterium abscessus complex in pazienti con fibrosi cistica. Inoltre, la XVII Convention delle Rete di ricerca FFC (novembre 2020) ha dedicato al problema dei patogeni NTM una specifica sessione, a seguito della quale si sta attivando una potenziale aggregazione di gruppi di ricerca interessati a mettere in comune esperienze e competenze per una progettualità condivisa su NTM. Tra i progetti presentati alla Convention su questo tema, sono ancora in corso gli studi FFC#21/2019, FFC#17/2019, prosecuzione del FFC#16/2018, e FFC#19/2018, finanziati da FFC e finalizzati a migliore conoscenza dei loro meccanismi patogeni, con possibili profili di trattamento. L’investimento complessivo della Fondazione italiana sul versante dei micobatteri non tubercolari è stato negli ultimi 6 anni di circa 550.000 euro.
Concludendo, anche FFC, come la Fondazione Americana CFF, è impegnata attivamente sul fronte dei batteri emergenti, grazie alle ricerche svolte nei diversi laboratori della Rete di Ricerca Italiana FFC.
1) www.cff.org/Research/Research-Into-the-Disease/Research-into-CF-Complications/Infection-Research-Initiative
2) www.cff.org/News/News-Archive/2020/CF-Foundation-Awards-Leading-Research-Organization-Funding-to-Screen-for-Potential-B-Cepacia-Therapy
3) www.ecfs.eu/sites/default/files/general-content-images/working-groups/ecfs-patient-registry/ECFSPR_Report2016_06062018.pdf
4) Due clinical trial: A) www.cff.org/Trials/Finder/details/558/Study-to-evaluate-inhaled-molgramostim-in-adults-18-years-and-older-with-cystic-fibrosis-and-an-NTM-infection-in-the-lungs; B) www.cff.org/Trials/Finder/details/503/PREDICT-NTM-observational-study-
5) cysticfibrosisnewstoday.com/2020/01/24/crestone-funding-cystic-fibrosis-foundation-antibiotic-ntm-infections
6) Coadiuvanti antibatterici contro i micobatteri non tubercolari, progresso di ricerca 13/06/2019
