Scoperte nuove molecole attive sul difetto di base della fibrosi cistica

Pubblichiamo la comunicazione che ci invia il Dr Luis Galletta sui risultati promettenti ottenuti recentemente in due studi che hanno impiegato la tecnica di “high throughput screening” per l’identificazione di nuovi farmaci potenzialmente impiegabili per correggere il difetto di base della fibrosi cistica. Uno di questi studi è stato finanziato dalla Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica.

Vorrei segnalare la pubblicazione di due articoli scientifici da noi prodotti recentemente. I due articoli, in corso di pubblicazione sulle riviste Journal of Clinical Investigation e Molecular Pharmacology, riportano l’identificazione di composti chimici che correggono il difetto funzionale causato da alcune delle mutazioni che colpiscono i pazienti con fibrosi cistica (FC).

Nel primo studio, effettuato in stretta collaborazione con il Prof. Alan S. Verkman (University of California San Francisco), sono state scoperte delle nuove molecole attive sulla mutazione deltaF508, la mutazione più frequente tra i pazienti FC. Questa mutazione causa un arresto della maturazione della proteina CFTR che nelle cellule epiteliali è importante per il trasporto di cloruro. Attraverso una strategia basata sullo screening su vasta scala di 150.000 nuovi composti chimici, sono state identificate delle molecole in grado di ripristinare la maturazione della proteina CFTR mutata. I risultati, inizialmente ottenuti su linee cellulari, sono stati confermati su colture primarie di cellule epiteliali bronchiali e nasali di pazienti FC. Il livello di correzione funzionale ottenuto per ora con le nuove sostanze è solo parziale ma capace comunque di evocare un aumento significativo del trasporto di cloruro. Le sostanze identificate dovranno ora essere migliorate attraverso la modificazione della struttura di base per ottenere potenziali farmaci dotati di specificità, efficacia e sicurezza ottimali.

Il secondo studio, finanziato dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica (con adozione parziale della Fondazione CARIVERONA) e pubblicato sulla rivista Molecular Pharmacology, è stato invece basato su una strategia differente. E’ stata analizzata una raccolta di 2.000 composti chimici contenenti un gran numero di farmaci già approvati per il trattamento di altre patologie. I composti sono stati saggiati su cellule che esprimevano la proteina CFTR, alla ricerca di molecole capaci di stimolare direttamente il trasporto di cloruro. L’analisi ha evidenziato le 1,4-diidropiridine quali molecole in grado di aumentare notevolmente l’attività della proteina mutata. Le 1,4-diidropiridine risultate attive comprendono molti dei farmaci attualmente utilizzati per il trattamento dell’ipertensione (cosiddetti calcio-antagonisti). I farmaci identificati non potranno essere immediatamente utilizzati sui pazienti FC in quanto le concentrazioni necessarie per attivare la proteina CFTR sono superiori a quelle utilizzate normalmente su soggetti umani. Sono in corso studi per aumentare l’efficacia delle 1,4-diidropiridine sulla proteina CFTR. In questo modo si cercherà di generare un farmaco di più rapida applicazione per la correzione funzionale di alcune delle mutazioni che colpiscono i pazienti FC.

Pedemonte N, Lukacs GL, Du K, Caci E, Zegarra-Moran O, Galietta LJ, Verkman AS.

Anti-hypertensive 1,4-dihydropyridines as correctors of CFTR channel gating defect caused by cystic fibrosis mutations. Mol Pharmacol Sept 8, 2005 [Epub ahead of print]