Un comunicato del 18.04.2013 (http://investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?releaseid=757597) da parte della compagnia Vertex informa succintamente dei risultati ottenuti da uno studio di fase 2 in pazienti FC omozigoti per la mutazione DF508 con la combinazione di due farmaci: VX-661 (correttore di CFTR) più Ivacaftor (nome commerciale Kalydeco, potenziatore di CFTR).
E’ noto che Ivacaftor ottiene nei pazienti FC con mutazione G551D (mutazione collocata già sulla superficie cellulare) una quasi normalizzazione del test del sudore e un significativo miglioramento della funzione respiratoria (FEV1). Sappiamo che per la mutazione DF508 il percorso terapeutico è più complesso: quella mutazione impedisce che la proteina CFTR raggiunga ben conformata la superficie cellulare. Occorre pertanto un farmaco che aiuti la CFTR a raggiungere questa sede (un “correttore”), dove un farmaco “potenziatore”, come Ivacaftor, può tenere aperto più a lungo il canale CFTR, pur difettoso, per consentire un maggior flusso di sale e acqua alle secrezioni. E’ quanto è stato già osservato in qualche misura in uno studio di fase 2, su limitato numero di pazienti, con VX-809 + Ivacaftor. Ora è in corso un doppio studio di fase 3 su 1000 pazienti FC con mutazione DF508 impiegando appunto questa combinazione.
La compagnia Vertex sta mettendo a punto nuovi correttori: il più maturo è risultato essere al momento il VX-661. Il recente comunicato ci dice che la combinazione di VX-661 + Ivacaftor ha dato risultati interessanti su un numero limitato di pazienti in uno studio di fase 2 appena concluso. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 128 pazienti FC di 18 anni e oltre, omozigoti per la mutazione DF508. Un gruppo fu randomizzato per ricevere per bocca il solo VX-661 (a dosi diverse di 10, 30, 100, 150 mg una volta al di) o il placebo, per 28 giorni.
Un secondo gruppo fu randomizzato per ricevere la combinazione di VX-661 (10, 30,100, 150 mg una volta al di) e Ivacaftor (150 mg 2 volte al di) oppure placebo, per 28 giorni. I farmaci sono risultati ben tollerati: non vi era differenza di effetti collaterali tra farmaci e placebo. Nel gruppo trattato con solo VX-661 non si sono avute sostanziali differenze rispetto al placebo. Nel gruppo trattato con la combinazione VX-661+Ivacaftor invece c’è stata una diminuzione media significativa della concentrazione di cloro nel sudore. Tuttavia il comunicato non fornisce dati numerici e dettagli su questo e informa che queste riduzioni sono state in generale modeste e che si è registrata una grande variabilità di valori tra i gruppi con diverso dosaggio. Importante invece sarebbe risultato il miglioramento della FEV1 nel gruppo trattato con la combinazione, peraltro significativo solo nei sottogruppi con dosaggi più elevati di VX-661: in 28 giorni la FEV1 è aumentata in media del 9% con 100 mg del farmaco e del 7,5% con 150 mg. Anche qui grande variabilità tra pazienti. La FEV1 tornava per tutti i sottogruppi ai valori medi di partenza nel periodo di 28 giorni che seguiva la fase di trattamento.
A commento di questi risultati, peraltro alquanto promettenti, dobbiamo osservare che, dal poco che ci viene comunicato, sembrerebbe che il risultato sul test del sudore, il test che testimonia più da vicino il difetto di base FC, sia piuttosto deludente (“modifiche generalmente modeste” recita il comunicato): ma bisognerà vedere bene i numeri quando saranno pubblicati su rivista scientifica. Si ricordi per confronto il drammatico effetto di Ivacaftor sul test del sudore nei pazienti G551D (normalizzazione o quasi). Questo lascerebbe intendere che ancora non si è trovato il correttore giusto per la mutazione DF508. D’altra parte l’effetto sulla FEV1 durante il trattamento con la combinazione di farmaci, dipendente dalla dose, è molto suggestivo ed è difficile pensare che esso non sia dipendente da quel trattamento, anche perché l’effetto scompare dopo la sua sospensione. Si sarebbe tentati di pensare che un tale effetto sulla funzione respiratoria, del resto con grande variabilità tra caso e caso, come sembra lasciar intendere il comunicato, possa essere dovuto, almeno in parte, ad una azione diversa rispetto a quella di recupero della funzione CFTR (per esempio un’azione antinfiammatoria). Ciò fa pensare che la ricerca nel campo dei correttori di CFTR abbia ancora della strada da fare ed è ragionevole ipotizzare (per quanto sinora sappiamo del complesso meccanismo che regola la maturazione di CFTR) che forse si dovrà arrivare ad una combinazione di correttori anziché fermarsi ad un solo correttore, perché diversi sono i punti di attacco del sistema di maturazione e di smaltimento di CFTR.
