I modulatori della proteina CFTR, che permettono un recupero dell’attività della proteina alterata, stanno cambiando la storia della malattia. A tutt’oggi però alcuni pazienti, portatori di mutazioni non ancora “aggredibili” da parte dei modulatori, non hanno a disposizione questa importante arma terapeutica. Tra questi, il gruppo più numeroso di pazienti è rappresentato dai portatori delle mutazioni “stop” (anche dette nonsense mutations), in cui la lettura completa del messaggio genetico, essenziale per la produzione intracellulare della proteina CFTR, è bloccata. Per questi pazienti è quindi necessario avere a disposizione molecole a effetto read-through, traducibili dall’inglese come molecole capaci di rendere il messaggio genetico leggibile da “cima a fondo”.
La mutazione più frequente in questo gruppo é la G542X, che è relativamente frequente anche in Italia. Dai dati del Registro Italiano di patologia è, infatti, la terza più frequente mutazione, essendo presente almeno in singola copia in 497 dei 5501 soggetti inclusi nel Registro.
La comunità scientifica internazionale si sta muovendo in misura importante per risolvere il problema dei pazienti ad oggi orfani di modulatori della CFTR mutata. La CF Foundation negli USA ha aperto il grande progetto di Ricerca denominato Path to a Cure (strada verso la cura) che si propone di trovare una terapia per il difetto di base della fibrosi cistica per tutti i pazienti che ne sono affetti e, anche in Italia, la Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica ha intitolato “Una Cura per Tutti” il bando di ricerca per i progetti 2021.
ELX-02, prodotta dalla ditta Farmaceutica Eloxx Pharmaceuticals Inc, è la nuova molecola read-trough su cui si stanno puntando attenzioni e speranze nella ricerca di composti efficaci nel risolvere il problema delle mutazioni stop. ELX-2, in uno studio di fase 1 su volontari sani pubblicato nel 2019 aveva dimostrato ottime caratteristiche di sicurezza e, nell’ambito dell’ultimo North American Cystic Fibrosis Conference nell’autunno 2020, sono state presentate due comunicazioni, che dimostravano succintamente i buoni risultati di efficacia in studi preclinici su cellule di pazienti FC portatori della mutazione G542X (1).
Gli autori di questo studio, autori di una delle due Comunicazioni presentate alla Convention USA, e Ricercatori della Casa Farmaceutica Eloxx, hanno presentato per esteso in questa pubblicazione (2) i risultati ottenuti sull’efficacia di ELX-2 nel recuperare l’attività della proteina CFTR in pazienti portatori di una o due mutazioni G542X. Gli effetti della nuova molecola sono stati studiati sugli organoidi intestinali dei pazienti arruolati, facendo ricorso, quindi, a questa metodica di studio definita ex vivo. Gli organoidi infatti sono una versione semplificata e miniaturizzate di un mini-organo in tre dimensioni, prodotto in vitro, che assume caratteristiche abbastanza simili all’organo reale e che viene creato a partire da poche cellule prelevate dalla mucosa del tratto intestinale dei singoli soggetti.
I risultati ottenuti hanno dimostrato che ELX-02 aumenta, in misura significativa, l’attività della proteina CFTR e che l’efficacia è tanto maggiore quanto più alta la dose saggiata. Questa prova dell’efficacia a seconda delle dose è molto importante perché dimostra che il meccanismo d’azione del farmaco è realmente responsabile della risposta. Un altro dato importante dello studio è che è stato visto aumento dell’attività di CFTR anche in soggetti che avevano una mutazione G542X e come seconda una mutazione con funzione minima.
Questi risultati hanno dato avvio, dopo una pausa causata dalla pandemia Covid-19, a due studi clinici di fase 2. L’obiettivo è valutare sicurezza e efficacia di ELX-02 a dosi crescenti in pazienti FC di età superiore a 18 anni portatori di doppia G542X o G542X accompagnata da mutazione (diversa da F508del) di classe I o II. Il primo trial (3) si svolge tutto negli USA e ha arruolato 8 partecipanti a cui saranno somministrate dosi crescenti del farmaco, per un periodo complessivo di circa 9 settimane. Sarà valutata la concentrazione che raggiunge nel sangue, l’andamento della funzionalità respiratoria e la modificazione del livello del cloro nel sudore. Il secondo (4) vede inclusi 16 pazienti di diverse nazionalità (Germania, Australia, Israele) e si svolge con le stesse modalità. Entrambi dovrebbero concludersi nel giugno 2021. Ulteriori studi saranno necessari per valutare se ELX-02 può avere un ruolo anche nella terapia di pazienti portatori di mutazioni stop diverse da G542X.
1) Il composto ELX-02 per il trattamento delle mutazioni stop supera le prove su organoidi e trial clinico di fase I, 14/06/2019
2) Crawford DK, Mullenders J, Pott J, Boj SF, Landskroner-Eiger L, Goddeeris M. Targeting G542X CFTR nonsense alleles with ELX-02 restore CFTR function in human-derived intestinal organoids. J Cyst Fibros 2021 Feb 5;S1569-1993(21)00028-X.doi: 10.1016/j.jcf.2021.01.009. Online ahead of print
3) ClinicalTrials.gov, Identifier: NCT04135495
4) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04126473
