Le mutazioni CFTR definite come mutazioni con funzione residua (MFR) consentono la produzione di una quota di proteina CFTR funzionante o abbastanza funzionante. Sono un gruppo eterogeneo di mutazioni che appartengono quasi interamente alle classi IV, V e VI, che sono appunto caratterizzate dal consentire la presenza di una quota residua di proteina CFTR, che raggiunge la membrana cellulare, pur non funzionando del tutto correttamente. La limitazione funzionale è dovuta a una ridotta capacità di trasporto degli ioni (mutazioni di classe IV) o a una ridotta quantità della proteina (classe V) oppure alla sua instabilità sulla membrana (classe VI). Rispetto ai pazienti portatori di mutazioni che causano la completa o parziale assenza della normale attività della proteina CFTR sulla membrana (mutazioni di classe I, II) o a quelli con il canale CFTR che, pur essendo arrivato in membrana, ha scarso tempo di apertura (mutazioni di classe III), i pazienti con MFR sono di regola caratterizzati da un quadro clinico migliore: concentrazione di cloro nel sudore meno elevata, sintomi polmonari meno importanti e, nella gran maggioranza dei casi, persistenza di una funzione pancreatica residua tale da non necessitare di supplementazione con enzimi pancreatici sostitutivi.
Le MRF non devono essere confuse con le mutazioni definite a funzione minima (MMF), di solito comprese nelle classi di mutazioni I e II, che si associano a un quadro clinico in genere più grave: interessamento polmonare importante, elevata concentrazione di cloro nel sudore, insufficienza pancreatica clinicamente manifesta con conseguente necessità di assumere enzimi pancreatici sostitutivi. La prevalenza dei pazienti portatori di MRF, è sicuramente diversa nell’ambito della popolazione FC dei vari Paesi. È stimata pari al 5% negli U.S.A, dove l’Agenzia regolatoria sui farmaci (Food and Drug Administration) ha recentemente approvato l’uso del potenziatore VX-770 (Kalydeko) per i pazienti portatori di almeno una delle seguenti 28 mutazioni caratterizzate come MRF: 2789+5G-> A, D1152H, 3849+10kbC-> T, D579G, R117C, D11OH, R352Q, R347H,3272-26A-> G, 711+3A -> G, F1052V, D110E, L206W, R1070Q, E831X, R74W, S977F, E193K, G1069R, D1270N, S945L, F1074L, E56k, P67L, A455E, R1070W, K1060T, A1067T.
Non esistono ad oggi dati nell’ambito del Registro di patologia europeo sulla prevalenza di MRF nei singoli i Paesi. Gli autori di questo studio (1), componenti del Comitato Scientifico del Registro Italiano Fibrosi Cistica (RIFC), hanno studiato i dati raccolti nel registro per definire la prevalenza dei pazienti italiani portatori di almeno una MRF e il quadro clinico che questi presentano.
Sono stati quindi identificati nel Registro i pazienti portatori di almeno una delle MFR dell’elenco riportato sopra (806). Le più frequenti sono risultate nell’ordine: 2789+5G->A, D1152H, 3849+10kbC-> T. I pazienti con MRF sono stati confrontati con pazienti portatori di due mutazioni F508del, genotipo che è il più frequente in tutte le popolazioni europee e nordamericane. Nell’ambito dei pazienti con MRF sono state poi studiate eventuali differenze tra pazienti con genotipo MFR/ F508del e pazienti con MRF associata a una mutazione diversa da F508del. Tutto questo per capire l’influenza della doppia o anche singola copia di F508del rispetto alla MFR. In tutti i pazienti arruolati sono stati considerati parametri clinici fondamentali (età, modalità di diagnosi, concentrazione di cloro nel sudore, insufficienza pancreatica clinicamente manifesta, stato nutrizionale – BMI, funzionalità respiratoria – FEV1%, prevalenza di infezione respiratoria cronica da batteri vari e prevalenza di complicanze di varia natura e localizzazione) e le molte terapie di uso quotidiano (dall’Ipertonica salina agli antibiotici per aerosol).
Nel RIFC, riferito all’anno 2015, sono raccolti i dati di 5.204 pazienti. Di questi, 806 risultavano portatori di almeno una MRF, pari al 15,5%, e 1.096, pari al 21,1% portatori di due mutazioni F508del. Tra i due gruppi sono emerse differenze significative in tutti i parametri considerati: i pazienti del gruppo MFR erano più anziani, l’età di diagnosi era più alta, più frequentemente erano stati diagnosticati sulla base di un parente già riconosciuto come affetto, il cloro nel sudore era meno concentrato, lo stato nutrizionale e la funzionalità respiratoria erano migliori, P. aeruginosa meno frequentemente colonizzava le vie aeree; le complicanze, ad eccezione di pneumotorace ed emottisi, erano meno frequenti. Infine, tutte le terapie considerate erano somministrate con minore frequenza e intensità
Dai dati raccolti emerge però che, pur avendo complessivamente funzionalità respiratoria migliore rispetto al gruppo con doppia F508del, anche il gruppo MFR mostrava una tendenza al peggioramento della broncopneumopatia con il procedere dell’età. Nel 36% dei pazienti adulti, infatti, FEV1% risultava al disotto della norma. E se accanto alla MFR c’era F508del invece che un’altra mutazione, si notava FEV1% più basso e P. aeruginosa cronico più frequente. Inoltre, sempre nel gruppo MFR/F508del, non tutte le MFR sembrano correlare con un andamento clinico simile: le MFR D1152H e 3849+10kbC->T sono quelle che sembrano correlare con un meno brillante andamento respiratorio, ma sono anche quelle in cui la diagnosi è stata fatta più tardi.
I risultati di questo studio sono molto interessanti e fanno luce sulla realtà italiana, dimostrando che le MFR sono frequenti in Italia, con una prevalenza superiore rispetto a quella ad ora segnalata altrove. È stato confermato inoltre, com’era prevedibile sulla base del profilo funzionale di MRF, che queste mutazioni si associano a un quadro clinico meno compromesso. La benignità complessiva del quadro clinico attribuibile alla presenza di MRF sembra meno evidente nei pazienti che accanto a una MRF hanno come seconda mutazione F508del rispetto ad altre di vario tipo.
Alcune considerazioni, già in parte anticipate dagli autori, sembrano importanti alla luce dei risultati ottenuti. In generale non va dimenticato che comunque, ogni paziente, anche a parità di profilo genetico, mantiene una sua individualità non prevedibile al momento della diagnosi e che concorrono alla definizione del quadro clinico altri fattori genetici e acquisiti che possono cambiare anche in modo rilevante l’evoluzione della malattia.
Lo studio segnala anche che, pur nella complessiva e relativa benignità del quadro clinico associato alla presenza di una MRF, i pazienti mostrano comunque mediamente una tendenza lenta al peggioramento del quadro polmonare. Questo offre il razionale per utilizzare terapie come i modulatori della CFTR, in particolare il farmaco Kalydeco approvato negli USA, ma non in Europa, per questo tipo di mutazioni, perché potrebbe prevenire il possibile peggioramento.
Questo studio, infine, dimostra anche il ruolo importante che il Registro Italiano di patologia sta acquisendo negli ultimi anni, confermandosi mezzo insostituibile per far luce sulla realtà FC italiana e per offrire dati importanti per la stesura dei protocolli terapeutici più utili per mantenere il benessere dei pazienti.
1) Salvatore D, Padoan R, Buzzetti R, Amato A, Giordani B, Ferrari G, Majo F “Patients with cystic fibrosis having a residual function mutation: Data from the Italian Registry”. PediatrPulmonol. 2019 Feb;54(2):150-157. doi: 10.1002/ppul.24215. Epub 2018 Dec 18
