Per la mutazione DF508, la più diffusa tra le mutazioni CF, il problema centrale, in prospettiva curativa, è quello di riuscire a far maturare la proteina CFTR, che rimane quasi completamente intrappolata nel cosiddetto reticolo endoplasmico della cellula, portandola alla membrana apicale. Non solo, bisogna anche riuscire a stabilizzare la proteina sulla membrana, vale a dire mantenerla a lungo in vita in quella sede prima che venga demolita. Un gruppo di ricercatori dell’Università di Toronto in Canada, dopo aver setacciato le potenzialità di numerose molecole, hanno individuato nel farmaco benzbromarone una molecola capace di far maturare la CFTR DF508 mutata, trasportandola alla membrana apicale e rendendola a lungo stabile (1). I numerosi esperimenti condotti avrebbero dimostrato che una tale azione si esplica attraverso un meccanismo nuovo di recupero, cioè con un legame diretto della molecola a quel pezzo di proteina (il dominio transmembrana) che, a percorso maturativo ultimato, si colloca proprio nello spessore della membrana apicale della cellula, costituendo il poro attraverso cui passano gli ioni cloro ed altri.
Dagli esperimenti condotti si desume che per questo farmaco è centrale la concentrazione, essendoci un livello ottimale che evita da un lato l’inefficacia e dall’altro la tossicità. Gli autori non si cimentano con il problema del ripristino di funzione della proteina così recuperata. Si presume che anche questo correttore dovrebbe eventualmente essere combinato con un potenziatore, analogamente a quanto si sta ora tentando di fare con la combinazione del correttore Vertex VX-809 con il potenziatore VX-770. Il vantaggio del benzpromarone è quello che esso è già in uso nell’uomo per il trattamento dell’iperuricemia e della gotta. Ed è anche possibile identificare farmaci analoghi del benzpromarone in grado di recuperare la CFTR-DF508 ottimizzandone gli effetti.
1. Loo Tip W, et al. Benzpromarone stabilizes DF508 CFTR at the cell surface. Biochemistry 2011;50:4393-95
