Un comunicato stampa della Vertex Pharmaceuticals del 20 luglio ha segnalato i dati di una ricerca clinica appena ultimata, i cui risultati, ottenuti con il farmaco Trikafta, l’azienda intende sottomettere all’Agenzia Europea dei Farmaci (European Medicines Agency – EMA)(1). Come è noto, l’EMA sta considerando in queste settimane l’autorizzazione all’immissione in commercio del Trikafta (1) in Europa con il nome di Kaftrio. Questo farmaco è una combinazione di due correttori della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conducatance Regulator) difettosa, il tezacaftor e l’elexacaftor, e di un potenziatore, l’ivacaftor. Nell’autunno scorso questo farmaco è stato autorizzato per l’immissione in commercio dalla Food and Drug Administration (FDA) degli USA per le persone di età uguale o maggiore di 12 anni, che avevano o una doppia mutazione F508del o una mutazione F508del su un allele e qualsiasi altra mutazione sul secondo allele, rispettivamente gli omozigoti e gli eterozigoti composti per la mutazione F508del. L’autorizzazione all’immissione in commercio ha fatto seguito alla pubblicazione di due studi clinici di fase 3, che avevano dimostrato in persone con queste caratteristiche risultati clinici buoni (2, 3).
Lo studio di fase 3, di cui si parla nel comunicato stampa, è stato condotto negli USA dopo l’immissione in commercio del Trikafta (studio post-marketing). Esso ha coinvolto 258 persone con fibrosi cistica di età uguale o maggiore di 12 anni, che avevano su un allele la mutazione F508del e sul secondo allele o una mutazione di gating (classe III delle mutazioni)(F/G) o una mutazione a funzione residua (F/RF). Queste ultime sono le mutazioni che si associano a sufficienza pancreatica e sono dette lievi (mild). Lo studio consisteva di un periodo preliminare (run-in), in cui tutte le persone con FC del gruppo F/G e del gruppo F/RF assumevano, rispettivamente, l’ivacaftor (Kalydeco) o la combinazione tezacaftor/ivacaftor (Symdeko) per 4 settimane. Al termine di questo periodo ciascuna persona è stata assegnata casualmente (randomizzazione) a uno di due trattamenti, o al nuovo farmaco modulatore della proteina CFTR, denominato Trikafta, oppure continuavano ad assumere i farmaci assegnati nel periodo preliminare (Kalydeco o Symdeko). Questo periodo di confronto dei diversi trattamenti è durato 8 settimane. Le persone con FC e il personale sanitario non erano a conoscenza dell’assegnazione di ciascuna persona a una o all’altra terapia (doppio cieco).
Il comunicato stampa della Vertex Pharmaceuticals riferisce solo sommariamente i risultati dello studio e bisognerà attendere la pubblicazione dello studio, per conoscerli nei dettagli. In coloro che, appartenendo al gruppo F/G o F/RF, assumevano il Trikafta, è stato registrato un incremento del valore del FEV1 di 3.5 punti di percentuale predetta e una riduzione del cloro sudorale di 23.1 mmol/L rispetto a coloro che assumevano il Kalydeco o Symdeko. È stato riferito un miglioramento anche per le altre misure di esito considerate.
Occorre tener conto che questi guadagni ottenuti vanno ad aggiungersi a quelli già dimostrati in precedenza, assumendo i modulatori Kalydeco e Symdeko. Assumendo il Kalydeco, nelle persone con una mutazione di gating (classe III) diversa da G551D, l’incremento di FEV1 era stato di 10.7 punti di percentuale predetta, rispetto a chi assumeva il placebo (4). Assumendo il Symdeko, nelle persone con una mutazione F508del e una mutazione a funzione residua l’incremento del FEV1 era stato di 6.8 punti di percentuale predetta, rispetto a coloro che assumevano il placebo (5).
L’interesse di questo nuovo studio sta nella prova di maggior efficacia del Trikafta rispetto al Kalydeco e Symdeko, rispettivamente, nelle persone eterozigoti per una mutazione F508del e una mutazione di gating o una mutazione a funzione residua, che allo stato attuale sembrerebbero escluse dall’autorizzazione all’immissione in commercio da parte di EMA. Infatti il Committee for Medicinal Products (CHMP) dell’EMA ha dato recentemente un parere favorevole per l’uso del Trikafta negli omozigoti per la mutazione F508del e per gli eterozigoti per la mutazione F508del in un allele e una mutazione a funzione minima nel secondo allele (1). Questa scelta escluderebbe le persone incluse nello studio sopra citato, gli eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione di gating o una mutazione a funzione residua, che in Italia, secondo il report del 2016 del Registro Italiano, ammonterebbero a circa il 10% (n. 530), delle persone censite (6). Si tratta di una quota non piccola per il nostro paese, che, bisogna ricordare, ha una distribuzione delle mutazioni diversa dai paesi del Nord Europa e Nord America: questa variazione nell’indicazione del farmaco Trikafta sarebbe perciò importante per il nostro paese.
1) investors.vrtx.com/press-release
2) Middleton PG, Mall MA, Drevinek P, et al. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med 2019; 381:1809-1819
3) Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019; 394:1940-48
4) De Boeck K, Munck A, Walker S, et al. Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis and a non-G551D gating mutation. J Cyst Fibros 2014; 13:674-680
5) Rowe SM, Daines C, Ringshausen FC, et al. Tezacaftor-ivacaftor in residual-function heterozygotes with cystic fibrosis. N Engl J Med 2017; 377:2024-2035 (doi:10.1056/NEJMoa1709847)
6) Giordani B, Amato A, Majo F, et al. Italian Cystic Fibrosis registry (ICFR): Report 2015-2016. Epidemiol Prev 2019; 43(Suppl 1):1-36 (doi: 10.19191/EP10.4.S1.067)
