Un lavoro uscito nel fascicolo di settembre di Nature Cell Biology e coordinato da Luigi Maiuri, Andrea Ballabio e Valeria Raia (1) chiarisce importanti aspetti dei meccanismi molecolari con i quali la CFTR mutata determina danno alle cellule delle vie aeree e induce un’ eccessiva risposta infiammatoria nel polmone di soggetti affetti dalla FC. Gli autori dimostrano che l’accumulo di CFTR con la delezione della fenilalanina in posizione 508 innesca un circolo vizioso che porta: 1) all’accumulo di proteine aggregate; 2) ad una sorta di intasamento dei processi responsabili della degradazione di queste proteine aggregate; 3) all’inibizione di quel complesso fenomeno definito “autofagia” (termine derivato dal Greco “mangiare sè stessi”). E’ importante notare che l’autofagia è oggi riconosciuta come un meccanismo centrale per il rinnovamento dei diversi organelli cellulari e di degradazione di proteine (e altre macromolecole) alterate da processi patologici o dal semplice (si fa per dire !) invecchiamento. La rilevanza di questo lavoro sta nell’aver identificato diversi dei meccanimsi molecolari che stanno alla base di queste alterazioni. Semplificando un quadro estremamente complesso, gli autori forniscono forti evidenze che CFTR mutata induce alterazioni a livello del reticolo endoplamico (riconducibili a quello che viene definito “stress” del reticolo endoplasmico) che comportano un’aumentata formazione di radicali dell’ossigeno e la conseguente modificazione e attivazione di un enzima, la transglutaminasi, che aggrega proteine favorendo il loro accumulo e inattivandone la funzione.
Tra queste vi sono sia proteine che controllano negativamente l’induzione di un processo infiammatorio che una proteina, chiamata “beclin 1”, che regola positivamente i processi di autofagia. Il risultato di questa complessa serie di eventi è che l’appropriata veicolazione della CFTR alla membrana plasmatica viene inibita e, al tempo stesso, si innescano fenomeni (dovuti alla riduzione dell’ autofagia) che favoriscono una precoce morte cellulare e fenomeni (dovuti all’inattivazione di proteine a funzione anti-infiammatoria) che inducono risposta infiammatoria e danno polmonare. Un aspetto importante di questo lavoro è che gli autori mettono in evidenza strategie per poter interferire con questo circolo vizioso a diversi livelli, evidenziando quindi nuovi bersagli terapeutici per il trattamento della FC. Questo rilevante contributo della ricerca italiana mette in luce meccanismi utili ad interpretare altre recenti scoperte sulle basi molecolari e cellulari della FC. Per esempio, in cellule bronchiali FC l’inibizione dell’autofagia potrebbe contribuire all’accumulo di un lipide (ceramide) che contribuisce a indurre infiammazione e morte cellulare, favorendo l’infezione da P. aeruginosa (2). Significativamente, tra le proteine modificate e aggregate nel corso dei processi sopra riassunti, vi è un fattore di trascrizione, chiamato PPAR-g che è stato recentemente dimostrato non funzionare adeguatamente in cellule CF (3)
1. Luciani A, Villella VR, Esposito S, Brunetti-Pierri N, Medina D, Settembre C, Gavina M, Pulze L, Giardino I, Pettoello-Mantovani M, D’Apolito M, Guido S, Masliah E, Spencer B, Quaratino S, Raia V, Ballabio A, Maiuri L. 2010. Defective CFTR induces aggresome formation and lung inflammation in cystic fibrosis through ROS-mediated autophagy inhibition. Nat Cell Biol 12: 863-75
2. Teichgraber V, Ulrich M, Endlich N, Riethmuller J, Wilker B, De Oliveira-Munding CC, van Heeckeren AM, Barr ML, von Kurthy G, Schmid KW, Weller M, Tummler B, Lang F, Grassme H, Doring G, Gulbins E. 2008. Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. Nat Med 14: 382-91
3. Harmon GS, Dumlao DS, Ng DT, Barrett KE, Dennis EA, Dong H, Glass CK. 2010. Pharmacological correction of a defect in PPAR-gamma signaling ameliorates disease severity in Cftr-deficient mice. Nat Med 16: 313-8.
Prof. Giorgio Berton
Direttore Dipartimento di Patologia – Università di Verona
Membro del Comitato Scientifico – Fondazione Ricerca FC
