Eluforsen (precedentemente denominato QR-010) è un trattamento sperimentale sviluppato dalla compagnia farmaceutica olandese ProQR Therapeutics, per la cura della fibrosi cistica (FC). Nel 2016 la Food and Drug Administration (FDA) gli aveva concesso la fast track designation, ossia l’attribuzione di un percorso di revisione accelerata dei risultati, per arrivare prima all’eventuale introduzione in clinica. Eluforsen è stato studiato per correggere la proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) in soggetti con mutazione F508del in doppia o singola copia. Per capire come funziona Eluforsen, ricordiamo che le informazioni necessarie per creare una proteina sono contenute nel DNA che costituisce un certo gene. Quando il gene viene attivato, la cellula esegue una copia temporanea del suo DNA, che è chiamata RNA messaggero (RNAm). Questo RNAm verrà letto e trasformato nella proteina di cui il gene è responsabile. Se il DNA del gene contiene una mutazione, dà origine a un RNA mutato, e questo a sua volta a una proteina mutata. Eluforsen è un breve frammento di DNA (un oligonucleotide, vale a dire una corta catena di nucleotidi, i pezzi fondamentali che compongono sia DNA che RNA) capace di legarsi in maniera complementare all’RNAm di CFTR-F508del, bloccarne il frammento sbagliato e ripristinare quello corretto, così che venga prodotta una proteina CFTR normale. La sua azione è specifica nei confronti di RNAm di pazienti portatori di mutazione F508del e non di altre.
Un lavoro pubblicato alla fine del 2018 (1) riporta i risultati di uno studio clinico di fase 1 (NCT02564354), multicentrico, esplorativo, in aperto, su adulti omozigoti FC o eterozigoti composti per la mutazione F508del-CFTR, a cui è stato somministrato Eluforsen a livello intranasale tre volte alla settimana per quattro settimane.
Per verificare l’effetto di Eluforsen su CFTR-F508del, i ricercatori hanno usato il test della differenza dei potenziali nasali (NPD) (1). Per capire questo test, ricordiamo che la proteina CFTR è un canale per il trasporto di ioni cloruro (carichi negativamente), che generano una corrente misurabile attraverso parametri elettrostatici quali il voltaggio (potenziale elettrico che crea corrente) ai capi del canale. La tecnica NPD sfrutta proprio la misura di questo voltaggio, che diventa in definitiva una misura di quanto funziona CFTR. NPD rappresenta oggi un importante strumento di ricerca e diagnostica in vivo e viene utilizzato anche per valutare l’efficacia dei farmaci che si propongono di intervenire direttamente sulla proteina CFTR mutata (ataluren, ivacaftor, lumacaftor) ed anche delle nuove modalità di terapia genica rivolte al DNA o all’RNAm di CFTR, come nel caso di Eluforsen.
Lo scopo dello studio di fase 1, i cui risultati sono riportati nel lavoro (1), era quello di valutare l’efficacia di una somministrazione topica intranasale del farmaco nel migliorare la funzione di CFTR-F508del misurata attraverso test NPD. Si assume infatti che gli effetti sull’epitelio nasale siano simili a quelli che si potrebbero ottenere sull’epitelio bronchiale. Sono stati inclusi 14 partecipanti maggiorenni con diagnosi FC confermata (cloruro nel sudore > 60mmol/L), omozigoti o eterozigoti per F508del. In particolare, 7 individui facevano parte del gruppo degli omozigoti e 7 di quello degli eterozigoti. I risultati mostrano, entro la sensibilità e l’affidabilità della tecnica sperimentale usata, che Eluforsen ha prodotto un miglioramento del trasporto di cloruro a partire dal quindicesimo giorno negli omozigoti F508del. Invece, i risultati non sono stati altrettanto positivi nel caso della coorte degli eterozigoti. Una spiegazione possibile di quest’ultimo fatto è stata data dagli autori del lavoro (1), come corrispondente alla ridotta disponibilità di RNAm che la mutazione F508del comporta negli eterozigoti, rispetto agli omozigoti.
Va notato che, nel frattempo, è stato eseguito e concluso un secondo studio clinico (NCT02532764), di fase 1b, nel quale sono stati arruolati un numero maggiore di adulti FC, e che ha dimostrato la buona tollerabilità del farmaco.
Al di là dei risultati di questo specifico lavoro (1), l’approccio terapeutico con Eluforsen è interessante perché mette in gioco carte diverse rispetto a quelle che vengono giocate con i correttori e i potenziatori diretti alla proteina CFTR. Infatti Eluforsen agisce a livello genetico, non modificando il DNA ma comunque interagendo con il suo messaggero e disattivando il messaggio sbagliato. Pertanto la proteina CFTR prodotta è quella giusta, rendendo questa terapia più simile a quella che si ottiene con il gene editing, rispetto a quella prodotta dai modulatori di CFTR, i quali intervengono invece sulla proteina ormai prodotta e sbagliata.
Buona prova di principio quindi, con la prima dimostrazione di miglioramento della funzione CFTR a opera di un oligonucleotide antisenso come approccio terapeutico in fibrosi cistica. Immaginiamo che gli studi clinici con questa molecola andranno avanti, e speriamo che qualche soluzione analoga possa essere trovata per una popolazione più ampia di malati e verificata con altre tecniche sperimentali.
1) Sermet-Gaudelus I, Clancy JP, Nichols DP, Nick JA, De Boeck K, Solomon GM, Mall MA, Bolognese J, Bouisset F, den Hollander W, Paquette-Lamontagne N, Tomkinson N, Henig N, Elborn JS, Rowe SM. Antisense oligonucleotide eluforsen improves CFTR function in F508del cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2018 Nov 19. pii: S1569-1993(18)30914-7. doi: 10.1016/j.jcf.2018.10.015. [Epub ahead of print]
