Sempre in primo piano la valutazione dell’efficacia dei potenziatori e correttori di mutazioni CFTR. Quindi spazio all’analisi della combinazione ivacaftor+lumacaftor (commercialmente si chiamerà Orkambi) per omozigoti DF508, per la quale si attende il parere definitivo dell’FDA ai primi di luglio. Il prolungamento di altri 6 mesi del trial già concluso conferma l’ncremento medio ottenuto del 4,2% per FEV1 e la diminuzione delle esacerbazioni infettive: quindi è ragionevole pensare ad effetti maggiori sull’andamento della malattia a lungo termine? Se nella combinazione si sostituisce al lumacaftor il nuovo correttore VX661 i risultati non cambiano sostanzialmente.
Servono correttori e potenziatori più efficaci. Il concetto nuovo, emergente dall’analisi dei dati clinici, è che l’effetto di entrambi i farmaci di cui sopra ha una discreta variabilità da soggetto a soggetto, anche se le mutazioni CFTR in gioco sono le stesse. La risposta è molto individuale: c’è chi risponde bene e chi in maniera modesta. Questo, sul piano respiratorio come per altri organi (è confermato che in alcuni soggetti ivacaftor recupera la funzionalità pancreatica esocrina e talora endocrina): la variabilità della risposta è legata a molteplici fattori (quanta proteina CFTR espressa dagli organi interessati, geni modificatori di CFTR, interazione con altri farmaci). Come si può prevedere nel singolo soggetto l’entità e la qualità della risposta?
Occorrono test utili a valutare e prevedere la risposta individuale ai nuovi farmaci. Per questo è stato dato molto risalto alla novità degli organoidi, organi in miniatura ottenuti coltivando in provetta cellule staminali da epitelio intestinale. La risposta al farmaco potrebbe essere prevista saggiando la risposta che il farmaco induce nell’organoide derivato dal soggetto che si intende trattare. I risultati finora disponibili su organoidi derivati da cellule staminali di mucosa rettale dicono che c’è buona corrispondenza fra il saggio funzionale biologico e il risultato individuale del trial clinico.
Nella ricerca della risposta individuale alla terapia c’è il richiamo al nuovo concetto di “precision medicine” (ufficializzato dal presidente degli Stati Uniti nel suo discorso alla Nazione del 20 gennaio scorso), per offrire alla persona giusta il giusto trattamento. Un approccio che, più in generale, vuole tener conto della variabilità individuale nei geni, ambiente e stile di vita per ogni persona; e opporsi così all’invasione e all’utilizzo indiscriminato dei farmaci, sia semplici che superfarmaci, questi ultimi del valore di molte migliaia di euro, comparsi in molte branche della medicina, non solo in FC .
Applicare la medicina di precisione significa anche pensare alla possibilità di trattamento delle mutazioni meno frequenti: un approccio mostrato ad esempio per le mutazioni splicing, dove brevi sequenze di oligonucleotidi (sono chiamate così in generale le molecole base degli acidi nucleici DNA e RNA) sono inserite con estrema precisione nel gene CFTR, nel tratto esatto necessario a correggere il difetto di splicing. La nuova tecnica (gene editing technology) presenta aspetti promettenti anche per le altre mutazioni; mentre per ritornare a DF508, un oligonucleotide a singola catena RNA (QR-010), capace di correggere il breve tratto mutato corrispondente alla mutazione DF508 sembra funzionare su cellule e modelli animali. Si tratta di una evoluzione della terapia genica tradizionale (che si propone di inserire nelle cellule malate l’intero gene CFTR trasportato da un vettore). I risultati del trial di fase 2 svolto con quest’ultima modalità dal gruppo inglese che vi si dedica da anni, sembrano non brillanti, comunque attendiamo che siano pubblicati (i dati sono stati forniti solo attraverso presentazione orale), inoltre è stato annunciato l’inizio di un vasto trial di fase 3.
La Società Europea FC ha premiato con il prestigioso EFCS Award il dott. Carlo Castellani, per la sua attività di ricerca in campo genetico ed epidemiologico e le sue azioni volte a comporre linee guida e documenti di comportamento condiviso in vari aspetti FC. La Società ha istituito anche un nuovo premio per la migliore pubblicazione scientifica su temi emergenti FC (premio Gerd Doering), e l’ha conferito a Florijn Dekkers, ricercatrice olandese che ha descritto come sia possibile saggiare la funzione di CFTR su organoidi derivati da biopsie rettali. Circa un centinaio gli italiani presenti al congresso (su un totale di 2200 partecipanti), con contributi rappresentati da numerosi poster (microbiologia, modelli animali, fisioterapia e aerosolterapia, terapia antifungina, ormone della crescita) e da una decina di presentazioni orali.
