Qual è il problema
Monitorare la funzione renale per prevenire la nefrotossicità causata dall’infusione endovenosa di aminoglicosidi (classe di antibiotici molto usata in FC).
Che cosa si sa
Gli aminoglicosidi (tobramicina in particolare) sono usati nei pazienti FC per trattare le riacutizzazioni respiratorie da Pseudomonas aeruginosa (e altri batteri gram-negativi). Quando sono infusi in vena possono causare un danno renale acuto (DRA): è opportuno rilevarlo precocemente per prevenire la compromissione a lungo termine della funzione renale.
Che cosa aggiunge questo studio
La proposta di monitorare la funzione renale attraverso il dosaggio giornaliero della creatinina sierica (test biochimico semplice e a basso costo) dal primo giorno alla fine del ciclo di antibiotico endovena. In questo modo è possibile rilevare precocemente il danno renale acuto e prendere decisioni terapeutiche per contrastarlo.
PREMESSE
L’esposizione a farmaci nefrotossici può provocare un danno renale acuto, principalmente dovuto all’accumulo di questi farmaci a livello renale. Sappiamo che circa il 30% dei bambini non FC trattati con cicli endovena (ev) di aminoglicosidi per più di 5 giorni possono sviluppare questa complicanza (anche se non sempre in forma importante), che comporta un allungamento dei giorni di ospedalizzazione e dei costi delle cure. Chi presenta questa complicanza è a maggior rischio di sviluppare un danno renale cronico, fino all’insufficienza renale. L’incidenza di danno renale acuto nei pazienti FC è maggiore rispetto alla popolazione generale per i ripetuti cicli di aminoglicosidi ev, associati eventualmente ad altri farmaci nefrotossici.
METODO
Questo studio monocentrico (Cincinnati, USA) ha messo a confronto due protocolli di monitoraggio della comparsa di DRA in pazienti che effettuano trattamento antibiotico ev in ospedale con aminoglicosidi di durata superiore a 3 giorni. In uno, il dosaggio della creatinina serica era a discrezione dei medici (Periodo 1: Gennaio 2010 – Giugno 2011), nell’altro era routinario ogni giorno (Periodo 2: Giugno 2011-Giugno 2012). DRA è stata definito come un innalzamento della creatinina serica di almeno il 50% rispetto al valore basale (rappresentato dal valore di creatinina serica più basso registrato nei precedenti 6 mesi) o un aumento ≥0,3mg/dl entro 48 ore dall’inizio del trattamento. DRA da aminoglicosidi veniva definito ogni episodio di danno renale acuto a partire dal 3° giorno di trattamento. Un “Episodio” di DRA associato ad aminoglicosidi è stato definito come il numero di giorni con segni/sintomi di DRA su 100 giorni di terapia con aminoglicosidi in vena. Ad ogni ciclo di trattamento in studio veniva misurato anche il FEV1 (% pred.) all’ingresso e alla dimissione ed i valori venivano confrontati con il valore basale, ovvero il miglior FEV1 registrato nei precedenti 6 mesi. Veniva monitorato anche il livello sierico di aminoglicosidi a tempi stabiliti sia durante il ciclo di trattamento che 1 settimana dopo la sospensione della terapia.
RISULTATI
In tutto il periodo di studio il 56% dei pazienti FC ospedalizzati per trattamenti abituali presso il Cincinnati Children’s Hospital Medical Center venivano curati con aminoglicosidi in vena; 227 (124 Periodo 1; 103 Periodo 2) cicli ev con aminoglicosidi sono stati somministrati ad 87 pazienti (soprattutto adolescenti e giovani, 98% caucasici, circa il 50% femmine; circa il 65% con diabete). Il 52% dei pazienti aveva avuto in precedenza episodi di DRA. Erano pazienti con funzionalità respiratoria in condizioni basali discreta (FEV1 % del valore predetto mediamente circa 80%), diminuita in occasione del ricovero (circa 64% in media); e migliorata alla dimissione (circa 76%). Numero mediano di cicli ev/paziente = 2, con range da 1 a 11. Ogni ciclo ev durava (valore mediano) 13 giorni (range: 3-28). L’aminoglicoside più usato era in assoluto la tobramicina; in associazione venivano usati altri farmaci nefrotossici in 161 (71%) dei cicli ev (nel 55% dei cicli era associato un solo farmaco nefrotossico; nel 16% 2 o più farmaci nefrotossici).
Episodi di DRA sono stati registrati nel 16% del totale dei cicli di terapia antibiotica. La durata degli episodi di DRA diagnosticati sembrava minore nel Periodo 1 rispetto al 2 (2,9 vs 5,5). Ma questo correla con il fatto che, lasciando il dosaggio della creatinina a discrezione, essa veniva misurata poche volte (solo nel 19% dei giorni a rischio nel Periodo 1 !!!), mentre pressochè sempre, se era previsto il prelievo quotidiano (95% dei giorni a rischio nel Periodo 2). Il giorno di riscontro di DRA associata ad aminoglicosidi era più tardivo nel Periodo 1 rispetto al 2 (9° giorno vs 6°). Diversa la gestione degli episodi di DRA tra Periodo 1 e Periodo 2: nel 2, minore la durata del ciclo stesso (11 giorni rispetto a 13) e minore l’uso concomitante di altri antibiotici nefrotossici; maggiore l’infusione di fluidi in vena durante il giorno (43% verso15%), maggiore il passaggio all’infusione di tobramicina in singola dose (73% vs 58%). La differenza in termini di FEV1%, dovuta alla diversa gestione della terapia antibiotica nei 2 periodi di studio, era praticamente nulla, in particolare nessuna differenza nel recupero del FEV1 alla fine del ricovero.
COMMENTI E CONCLUSIONI
Dai risultati di questo lavoro, l’adozione della misura giornaliera della creatinina sierica nei pazienti FC ospedalizzati e trattati con cicli ev di aminoglicosidi sembra consentire una più precoce individuazione di episodi di DRA ed una migliore caratterizzazione degli stessi (durata e severità). Il dosaggio “a discrezione” porta ad una sottostima dei casi, mentre il dosaggio routinario quotidiano richiama l’attenzione sul problema della nefrotossicità e induce adattamenti della terapia antibiotica che possono diminuirne il danno, lasciando inalterata l’efficacia della terapia sulla funzione respiratoria. Sarebbero utili altri studi volti ad identificare il marker ideale per monitorare il danno renale nei pazienti FC (la creatinina ha dei limiti perché in FC il suo livello è tendenzialmente più basso del normale e questo può portare ad un’ulteriore sottostima del danno renale); e studi prospettici per studiare i fattori di rischio per gli episodi di DRA. Infine, sarebbe importante conoscere l’impatto degli episodi di DRA sugli esiti clinici a lungo termine (in particolare sull’insorgenza di insufficienza renale) nei pazienti FC.
1. Downes KJ, Rao MB, Kahill L, Nguyen H, Clancy JP, Goldstein SL. Daily serum creatinine monitoring promotes earlier detection of acute kidney injury in children and adolescents with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2014 Jul;13(4):435-41. doi: 10.1016/j.jcf.2014.03.005. Epub 2014 Apr 6
