Il trattamento combinato Lumacaftor-Ivacaftor sarebbe meno efficace in presenza di Pseudomonas: uno studio in vitro.
In precedenti esperimenti i ricercatori di questo studio (1) aveva mostrato in cellule bronchiali di soggetti sani che la presenza di Pseudomonas aeruginosa riduceva la secrezione di cloro attraverso il canale CFTR. Seguendo quindi l’ipotesi di una relazione particolare fra Pseudomonas e canale CFTR, hanno voluto indagare che cosa succede quando CFTR è mutata. Gli esperimenti sono stati condotti su cellule tracheobronchiali coltivate, con genotipo omozigote per la mutazione F508del (cellule CFBE), e su cellule bronchiali primarie cioè derivate da polmoni espiantati da 3 soggetti affetti da FC, omozigoti per la mutazione F508del (cellule dette CF-HBE).
Le cellule CFBE e CF-HBE se esposte a VX-809 hanno mostrato un aumento della secrezione di cloro attraverso il canale CFTR; l’infezione però con ceppi di Pseudomonas (3 ceppi di laboratorio e 6 ceppi derivati da pazienti, di cui 3 mucoidi e 3 non mucoidi) riduceva la secrezione di cloro attraverso il CFTR (misurazione condotta attraverso camera di Ussing). La riduzione appariva più marcata nelle cellule CF-HBE (era compresa fra il 25% e il 45%). Invece, sullo stesso tipo di cellule l’infezione con ceppi di batteri Staphylococcus newman e Streptococcus salivaris non inibiva l’effetto positivo del VX-809 sulla secrezione di cloro. Anche l’efficacia della combinazione VX-809 + VX-770 appariva ridotta quando le cellule erano esposte all’infezione da Pseudomonas (riduzione più marcata sempre nelle cellule e CF-HBE).
I ricercatori hanno quindi misurato su cellule CFBE la quantità di proteina CFTR F508del presente sulla membrana cellulare, in condizioni basali e con trattamento di VX-809. Hanno visto che la quantità di proteina aumentava per effetto di VX-809, ma che la presenza di Pseudomonas riduceva questo aumento, confermando così l’ipotesi dell’effetto negativo del batterio sulla stessa CFTR.
Se i risultati di questi studi in vitro venissero confermati anche in vivo, si potrebbe pensare che il massimo beneficio derivante dalla terapia con VX-809 + VX-770 in pazienti F508del omozigoti si otterrebbe se non ci fosse colonizzazione da Pseudomonas; quindi il trattamento con i nuovi farmaci dovrebbe essere avviato precocemente prima che essa si instauri (circa l’85% dei pazienti adulti FC sono colonizzati da Pseudomonas). Ma gli esperimenti condotti in laboratorio attendono conferme dai trial clinici: secondo gli stessi autori, i (pochi) dati riferiti alla CF North American Conference 2014 indicavano come apparentemente non ci fossero differenze nell’efficacia sulla FEV1 dei soggetti F508del trattati con VX-809 + VX-770, sia che ci fosse o non ci fosse infezione da Pseudomonas.
1. Stanton BA, Coutermarsh B, Barnaby R, Hogan D. Pseudomonas aeruginosa Reduces VX-809 Stimulated F508del-CFTR Chloride Secretion by Airway Epithelial Cells. Plos One. 2015 May 27;10(5):e0127742. doi: 10.1371/journal.pone.0127742.eCollection 2015
