Oggi sappiamo che lo screening neonatale per fibrosi cistica può identificare, oltre ai neonati affetti dalla malattia FC classica, un numero consistente di bambini che presentano tripsina elevata, ma che hanno poi un test del sudore con valori normali o borderline e nel genotipo una sola mutazione del gene CFTR. Oggi sappiamo anche che la tripsina tende ad essere più elevata nei soggetti portatori sani di una mutazione del gene CFTR, anche se i valori non raggiungono valori soglia tali da discriminare nettamente il portatore dal non portatore. Ma rimane aperta anche un’ipotesi: che il valore elevato di tripsina presente in bambini diagnosticati portatori di una sola mutazione sia in realtà dovuto alla presenza di una seconda mutazione del gene CFTR (e quindi ad una condizione di malattia FC ). Questa seconda mutazione, rara, sarebbe identificabile solo con un’indagine genetica complessa, impossibile da eseguire in fase di screening.
Per dare risposta al problema i ricercatori di questo studio (1) hanno analizzato l’esperienza del programma di screening neonatale per FC realizzato nella regione Lazio nel periodo 1998-2004. Il programma ha riguardato 167.000 neonati di questa regione: 182 di loro hanno presentato valori elevati di tripsina e sono stati inviati all’esecuzione del test del sudore e all’analisi genetica (analisi delle 31 più frequenti mutazioni del gene CFTR). Di questi 182, 44 (24.2%) sono stati diagnosticati affetti da FC “classica”. 28( 15.4%) sono stati diagnosticati non affetti (test del sudore, con il metodo della ionoforesi pilocarpinica, indicante Cloro inferiore a 30 millimoli, e analisi genetica indicante nessuna mutazione ). 110 (60.4%) sono stati diagnosticati avere una mutazione nel genotipo e test del sudore normale (Cloro inferiore a 30 millimoli per litro) o borderline (in questo studio considerato tale quando il Cloro era fra 30 e 59 millimoli per litro).
Tra questi 110 sono stati scelti “random” (=a caso) 32 bambini, che sono stati sottoposti ad un’analisi genetica estensiva con sequenziamento di tutti gli esoni e gli introni del gene CFTR. In 20 di loro (62.5%) sono state così identificate mutazioni più rare (L997F, P5L, D1152H, S549R) o varianti polimorfiche del gene CFTR: (TG)12 T5 e (TG)12 T7. Fra questi 20 sono stati selezionati a caso 9 soggetti: essi sono stati seguiti con controlli clinici orientati a cogliere segni anche minimi di malattia FC, per un periodo di 4 anni: 7 su 9 hanno mostrato qualche modesto segno di interessamento delle vie aeree superiori (sinusite, ipertrofia dei turbinati nasali) e anche lievissimi segni radiologici a carico di quelle inferiori (ispessimento bronchiale, intrappolamento d’aria); 5 su 9 hanno mostrato segni di interessamento epatico (valutato con ecografia). Però gli autori non dicono se le valutazioni radiologiche ed ecografiche siano state fatte da radiologi sensibilizzati o all’oscuro dello scopo della valutazione. Quello che è importante è che in 4 anni nessuno dei 9 bambini ha mai avuto Pseudomonas nell’escreato, nessuno ha mostrato segni di insufficienza pancreatica o difetto di crescita in peso o in altezza.
In conclusione, attraverso un’ approfondita e costosa indagine genetica questi bambini sono stati diagnosticati avere una seconda mutazione; questa seconda mutazione è rara e di incerta classificazione: capace di dare sintomi, quindi vera mutazione, o variante innocua? E l’osservazione clinica ha indicato che fino a 4 anni i sintomi sono stati assai modesti, inquadrabili tutt’al più nell’ambito di una diagnosi di FC “atipica”. Sarebbe necessario avere un gruppo controllo per capire il reale peso di questi sintomi (quanti bambini non segnalati dallo screening alla stessa età hanno gli stessi problemi?) e un follow-up ancora più lungo per avere maggiori certezze.
E’ giusto che una forma di FC “atipica”, vale a dire non grave, che non si avvantaggia né di una diagnosi né di una terapia precoce, sia oggetto di screening neonatale? O non è una medicalizzazione eccessiva di situazioni ancora poco conosciute, per le quali converrebbe appunto distinguere l’aspetto della ricerca da quello assistenziale? Il problema è aperto.
1) Narzi L, Ferraguti G, Stamato A, Narzi F, Valentini SB, Lelli A, Delaroche I, Lucarelli M, Strom R, Quattrucci S. “Does cystic fibrosis neonatal screening detect atypical CF forms? Extended genetic characterization and 4 year clinical follow-up” Clin Genet 2007; 72;39-46
G Ferraguti e A Stamato sono supportati da borse di studio erogate rispettivamente dalla Fondazione FFC e dall’Associazione Laziale FC. La ricerca è stata in parte finanziata dalla Fondazione FFC (progetto FFC 9/2004) e in parte dalla Regione Lazio (Progetto Fibrosi Cistica 2004)
