Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Anti-inflammatory action of lipid nanocarrier-delivered myriocin: therapeutic potential in cystic fibrosis.
A. Caretti, A. Bragonzi, M. Facchini, I. De Fino, C. Riva, P. Gasco, C. Musicanti, J. Casas, G. Fabriàs, R. Ghidoni, P. Signorelli. Biochim Biophys Acta, 2013 [Epub ahead of print]
La ceramide appartiene alla famiglia delle molecole lipidiche chiamate sfingolipidi, di cui è stato recentemente evidenziato il legame con la morte cellulare (apoptosi). Studi su modelli animali FC hanno dimostrato che l’inibizione dell’accumulo di ceramide riduce l’infiammazione e l’infezione polmonare. Con il supporto del progetto FFC#22/2011, coordinato da Riccardo Ghidoni dell’Università di Milano, gli autori di questo lavoro riportano i risultati dei loro studi sugli effetti di un potenziale farmaco (la miriocina), noto inibitore della formazione degli sfingolipidi.
Si è recentemente scoperto che alcuni sfingolipidi (SPL), molecole lipidiche presenti nella membrana cellulare delle cellule eucariotiche, sono coinvolti nella sopravvivenza e morte cellulare. In particolare, è stato rilevato un aumento nel livello di un particolare sfingolipide – la ceramide – in pazienti affetti da infiammazioni croniche, come la sindrome dell’intestino irritabile, il danno polmonare da enfisema e la broncopneumopatia cronica ostruttiva.
Questo lavoro evidenzia come la quantità di ceramide nella mucosa respiratoria è più alta in modelli di topo CF che nei campioni sani di controllo. I dati riportati mostrano che la sintesi della ceramide aumenta durante l’infiammazione e di conseguenza promuove la formazione di mediatori dell’infiammazione, sottolineando “l’esistenza di un loop nocivo tra la sintesi de novo di ceramide e l’infiammazione FC”. Partendo da questo presupposto, i ricercatori hanno voluto analizzare, in vivo e nei modelli animali, il ruolo della miriocina come potenziale inibitore dell’enzima Serina Palmitoiltransferasi (SPT), enzima che regola la sintesi degli sfingolipidi.
Nel modello CF di topo, i ricercatori hanno evidenziato che bloccando la sintesi SPL de novo si riduce l’infiammazione favorendo il ripristino di una risposta adeguata all’infezione da P. aeruginosa nel tratto respiratorio. Pertanto la ceramide può essere immaginato come un buon target farmacologico per lo sviluppo di nuovi farmaci. Le cellule respiratorie umane FC sono state trattate con miriocina, mostrando una riduzione dell’infiammazione e un legame diretto tra infiammazione e produzione di ceramide. Pertanto la miriocina emerge come un forte agente immunomodulatorio per malattie infiammatorie.
Extract from the abstract: Sphingolipids take part in immune response and can initiate and/or sustain inflammation.Various inflammatory diseases have been associated with increased ceramide content, and pharmacological reduction of ceramide diminishes inflammation damage in vivo. Recently, sphingolipid metabolism inhibitors have been used to reduce infection.
In this work, the therapeutic potential of myriocin, an inhibitor of the sphingolipid de novo synthesis rate limiting enzyme (Serine Palmitoyl Transferase, SPT), was investigated in CF cells and mice model, linking de novo synthesis of ceramide to inflammation.
The presented data suggest that de novo ceramide synthesis is constitutively enhanced in CF mucosa and that it can be envisaged as pharmacological target for modulating inflammation and restoring effective innate immunity against acute infection. Myriocin stands as a powerful immunomodulatory agent.
