Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Lactoferrin differently modulates the inflammatory response in epithelial models mimicking human inflammatory and infectious diseases.
Frioni A, Conte MP, Cutone A, Longhi C, Musci G, di Patti MC, Natalizi T, Marazzato M, Lepanto MS, Puddu P, Paesano R, Valenti P, Berlutti F., Biometals. 2014 Oct;27(5):843-56. doi: 10.1007/s10534-014-9740-9. Epub 2014 Apr 26.
La Lattoferrina è una glicoproteina dell’immunità innata nell’uomo ed è presente ad alte concentrazioni nelle secrezioni delle vie aeree dei malati di fibrosi cistica. La Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica si è impegnata negli ultimi anni a finanziare progetti mirati all’analisi di potenziali metodi per veicolare la Lattoferrina come farmaco, ad esempio per via inalatoria, affinché essa possa svolgere la sua azione protettiva laddove necessario. In questo lavoro, frutto del progetto FFC#13/2013, gli autori vanno nel dettaglio del reale meccanismo d’azione della proteina. I risultati mostrano, per la prima volta, un legame tra l’azione della Lattoferrina bovina e la proteina trasportatrice di ferro Ferroportina.
La Lattoferrina è una glicoproteina dell’immunità innata nell’uomo secreta in particolare dai neutrofili nei siti di infezione e infiammazione. Essa svolge molteplici funzioni, tra le quali quella di catturare il ferro sottraendolo ai batteri, inibire lo sviluppo batterico e la formazione di biofilm, contrastare l’infezione e l’infiammazione. La Lattoferrina è presente ad alte concentrazioni nelle secrezioni delle vie aeree dei malati di fibrosi cistica, anche se la sua attività non appare essere sufficiente a contrastare l’infiammazione polmonare. Per questa ragione la Fondazione Ricerca FC si è impegnata negli ultimi anni a finanziare progetti mirati all’analisi di metodi per veicolare la Lattoferrina, ad esempio attraverso l’inalazione aereosolica, affinché possa svolgere la sua attività protettiva. Il progetto FFC#13/2013, che ha permesso questa pubblicazione, va proprio in tale direzione.
In questo lavoro, che è una ricerca di base volta a capire il reale meccanismo d’azione della proteina, si parte dall’osservazione che la letteratura è ricca di risultati che mostrano come, al contrario della maggior parte delle proteine antimicrobiche o altre molecole del sistema immunitario, la Lattoferrina agisca come modulatore del processo infiammatorio, a volte inibendo, a volte promuovendo l’infiammazione. Infatti, sono stati mostrati effetti contraddittori della Lattoferrina sui processi infiammatori in vitro, a seconda del tipo di modello cellulare.
Al fine di valutare il diverso comportamento nelle diverse situazioni, gli autori hanno voluto analizzare il ruolo della Lattoferrina bovina (bLf) su cellule umane dell’epitelio bronchiale FC (mutazione DF508) e in cellule dell’epitelio del colon. Le cellule sono state infettate con Pseudomonas aeruginosa isolata da pazienti FC e Escherichia coli isolata da pazienti affetti dal morbo di Crohn (una malattia infiammatoria dell’intestino).
I risultati ottenuti confermano la capacità della bLf nel ridurre la sopravvivenza intracellulare dei patogeni batterici e nel modulare in modo diverso la risposta infiammatoria dei diversi modelli epiteliali, rafforzando l’ipotesi che bLf agisca in modo diverso a seconda del patogeno e del modello cellulare. Ma gli autori si sono spinti oltre, analizzando se bLf sia in grado di modulare la proteina Ferroportina (Fpn), l’unico trasportatore di ferro identificato nelle cellule di mammifero, avente la funzione chiave di mantenere il bilanciamento corretto di ferro nell’organismo.
L’espressione della Fpn è regolata dall’infiammazione e la sua azione determina un ambiente ostile per i patogeni intracellulari. I risultati mostrano che bLf provoca una aumentata espressione di Fpn, e questo succede in entrambi i modelli cellulari infettati da patogeno, mentre è inattiva nelle cellule non infettate. E’ prima volta in cui viene mostrata una influenza della Lattoferrina bovina sulla Ferroportina. Il ruolo di bLf nella modulazione dell’omeostasi del ferro sembra essere un aspetto da analizzare in maggior dettaglio. E’ ciò che gli autori intendono fare in un progetto di seguito, che ha ricevuto recente approvazione e finanziamento da FFC: tale progetto è anche mirato a mettere a punto un sistema aerosolico atto a veicolare alle vie aeree la Lattoferrina bovina, con un duplice intento, antibatterico e antinfiammatorio.
progetto FFC#13/2013, supportato dalla Delegazione FFC di Palermo e di Vittoria Ragusa Catania 2.
Lactoferrin represents a potential drug against CF airway infections, because of its ability to modulate inflammation. Conflicting data are reported on pro- or anti-inflammatory activity of Lactoferrin in different cell models.
In this paper, supported by FFC grant #13/2013, the authors evaluated the bovine Lactoferrin (bLf) effect on epithelial models mimicking two human pathologies characterized by inflammation and infection with specific bacterial species. Primary bronchial epithelium from a cystic fibrosis patient and differentiated intestinal epithelial cells were infected with Pseudomonas aeruginosa isolated from a CF patient and Escherichia coli isolated from a Crohn’s disease patient.
The authors show that bLf significantly reduced the intracellular bacterial survival, but differently modulated the inflammatory response.
They also explored whether bLf could modulate ferroportin (Fpn), the only known cellular iron exporter from cells, that, by lowering the intracellular iron level, determines a non permissive environmentforintracellular pathogens. They demonstrated, for the first time, the bLf ability to up-regulate Fpn protein in infected epithelial models. The data suggest that the bLf involvement in modulating cellular iron homeostasis should be taken into account, as it may have an important role in the Lactoferrin’s mechanism of action.
Another FFC project has just been granted, with the further aim of developing a new bLf delivery system for the treatment of CF airway infections.
Project funded by FFC#13/2013 supported by Delegazione FFC di Palermo e di Vittoria Ragusa Catania 2.
