Un gruppo di ricercatori di Cleveland ha dimostrato che è possibile incrementare in vitro la maturazione e la funzione della proteina CFTR mutata DF508 con l’impiego di due molecole della famiglia dei S-nitrosotioli: S-nitrosoglutatione dietil-estere (GNODE) e S-nitroso-N-acetilcisteina (SNOAC) (1). Queste sostanze o composti analoghi appaiono quindi candidati a correggere e modulare la funzione di CFTR mutata.
I S-nitrosotioli (SNOs) sono composti organici, sia presenti nell’organismo (endogeni) che esterni ad esso (esogeni), che contengono un gruppo nitroso (NO = ossido nitrico) attaccato all’atomo di zolfo di un tiolo (sostanza che contiene un gruppo SH: esempio l’aminoacido cisteina, contenuta anche nel glutatione). Queste sostanze hanno una importanza vitale perchè trasmettono ad alcune proteine il gruppo nitroso NO che serve a regolarne la funzione, i processi di maturazione e di localizzazione cellulare e le interazioni con altre proteine. Questi composti hanno anche una ben nota azione antiossidante e regolatrice dei processi infiammatori.
Gli autori di questo studio avevano già dimostrato che il S-nitrosoglutatione poteva in vitro (su cellule epiteliali bronchiali umane, HBAE) aumentare l’espressione, la maturazione e la funzione sia della CFTR normale che di quella mutata DF508. Essi hanno ipotizzato che alcuni SNOs con maggiore permeabilità attraverso la membrana cellulare, come appunto S-nitrosoglutatione dietil-estere (GNODE) e S-nitroso-N-acetilcisteina (SNOAC), potessero essere più efficienti nel’aumentare la maturazione di CFTR. Essi hanno potuto dimostrare che, dopo incubazione delle cellule per 4 ore in presenza di queste sostanze, effettivamente si otteneva un significativo incremento della presenza di CFTR matura alla superficie cellulare. Queste sostanze consentivano anche un effetto di recupero di CFTR mantenendo le cellule a bassa temperatura assai maggiore di quello che si ottiene con la sola bassa temperatura. Inoltre, la proteina CFTR, in funzione di questi S-nitrosotioli, mostrava una vita significativamente più lunga, cioè veniva degradata in un tempo meno breve.
Siamo ovviamente in presenza solo di una “prova di principio” ed è presto per dire se questi SNOs approderanno ad applicazioni nel trattamento della fibrosi cistica nei soggetti con mutazione DF508. I risultati ottenuti in questo studio dovranno essere verificati e riprodotti in altri laboratori e su altri modelli cellulari, prima di tutto su cellule da colture primarie. Ne dovranno essere studiati molti aspetti: la stabilità, la tossicità, la tolleranza, la modalità di somministrazione eventuale, le caratteristiche farmacologiche e farmacocinetiche, per trovare quali composti possano essere considerati come ottimali e a dosaggi relativamente contenuti. I nitroso-tioli si aggiungono comunque al bagaglio dei composti candidati a correggere il difetto di base CF. Ciò che incoraggia è comunque il fatto che i nitroso-tioli sono composti naturalmente presenti nell’organismo, anche se a livelli alquanto bassi nei pazienti con fibrosi cistica.
1. Zaman K, et al. S-nitrosthiols increases cystic fibrosis transmembrane regulator expression and maturation in the cell surface. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Jan 3. pii: S0006-291X(13)02201-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.12.130.
