Qual è il problema
Gli autori si chiedono se il potenziatore Ivacaftor modifichi la flora batterica presente nei polmoni di soggetti FC con almeno una mutazione G551, in particolare se influisca sulla presenza di Pseudomonas aeruginosa (PA).
Che cosa si sa
Un precedente studio osservazionale (1) su pazienti FC con almeno una copia della mutazione G551D trattati con Ivacaftor indicava, dopo 6 mesi di trattamento, una marcata diminuzione del numero di colture di escreato positive per PA. Ma vi era necessità di approfondire la questione perché l’andamento microbiologico non era stato obiettivo specifico di quella ricerca.
Che cosa aggiunge questo studio
I risultati di questo studio (2) sembrano confermare che, in pazienti G551D trattati con Ivacaftor, nell’anno dopo l’inizio della terapia vi è una diminuzione della presenza di PA e di PA mucoide. Diminuisce anche la presenza di Aspergillus, non diminuiscono invece Staphylococcus aureus (SA) ed Haemophylus influenzae (HI) e altri germi tipici in FC. Soprattutto i pazienti che prima di Ivacaftor hanno migliore funzionalità respiratoria e PA intermittente mostrano di liberarsene.
PREMESSE, MATERIALI E METODI
Per realizzare questa ricerca si è fatto ricorso a pazienti con almeno una mutazione G551D, già inclusi in uno studio precedente sull’efficacia di Ivacaftor svolto nel 2012 negli Stati Uniti. Da quello studio era emersa una prima evidenza microbiologica interessante dopo 6 mesi di trattamento: di qui l’idea di andare a verificare l’andamento della flora batterica nell’anno successivo all’inizio della terapia (insieme al dato relativo alle ospedalizzazioni e alle terapie svolte), estraendo i dati dall’archivio del Registro NordAmericano, che puntualmente li raccoglie.
RISULTATI e COMMENTO
151 pazienti con almeno una copia della mutazione G551D, a partire da 6 anni di età (54% con più di 18 anni, nella maggior parte dei casi con funzione respiratoria buona, 40% con infezione cronica da PA, 20% con infezione intermittente, 40% liberi da PA), sono stati trattati con Ivacaftor da Febbraio a Settembre 2012 (trial chiamato GOAL, www.clinicaltrials.gov). I pazienti con infezione cronica da PA avevano una maggiore età, un più basso FEV1 e un maggior numero di ospedalizzazioni prima di iniziare il trattamento con Ivacaftor. Vengono trattati con Ivacaftor e ne risulta (l’osservazione ha la durata mediana di 12,5 mesi a partire dall’inizio del farmaco) che la prevalenza di PA, PA mucoide e Aspergillo diminuisce significativamente (p<0.05) rispetto a 1 e 2 anni prima. Invariata la prevalenza di altri batteri: Stafilococco (sia il ceppo meticillino resistente che il ceppo meticillino sensibile), Stenotrophomonas maltophilia (SM); addirittura aumento di Haemophylus influenzae.
I pazienti con infezione intermittente prima dell’avvio di Ivacaftor fanno registrare una maggiore negativizzazione delle colture per PA rispetto ai pazienti con infezione cronica (70% vs 7%).
Anche i pazienti che hanno prima di Ivacaftor un valore di FEV1 maggiore sperimentano una maggiore negativizzazione delle colture per PA.
Diverse possono essere le spiegazioni di questo fenomeno osservato: Ivacaftor potrebbe migliorare la clearance mucociliare; oppure, migliorando il trasporto di cloro, potrebbe ridurre la presenza del biofilm batterico; l’aumentata secrezione di bicarbonato potrebbe elevare il pH nelle vie aeree (come già dimostrato nell’intestino) rendendo l’ambiente sfavorevole alla crescita di PA. Più sofisticate analisi dell’intera flora batterica polmonare (microbioma) mostrerebbero un aumento del genere Prevotella, indicativo di presenza di specie meno aggressive o addirittura commensali delle vie aeree nell’uomo. Questa ipotesi è consistente anche con l’aumento della presenza di Haemophylus influenzae, germe di solito presente nelle prime fasi della malattia FC.
I risultati di questa ricerca meritano alcune osservazioni: per confermare l’ipotesi che Ivacaftor, oltre agli altri dimostrati benefici (recupero di funzionalità respiratoria e di peso), influisce direttamente anche sulla presenza di Pseudomonas, sarebbe stato ottimale disporre di un gruppo di pazienti “controllo” non trattati con Ivacaftor. Ci sono anche imprecisioni nella descrizione dei metodi adottati per la raccolta dei dati (tempi e modi), ed alcune elaborazioni statistiche non appaiono del tutto appropriate. La ricerca insomma è stata costruita “a posteriori” perché ci si è resi conto che un aspetto importante del polmone FC non era stato sufficientemente indagato: ma apre comunque ipotesi estremamente interessanti che ci auguriamo possano essere confermate.
1) Rowe SM, Heltshe SL, Gonska T, Donaldson SH, Borowitz D, Gelfond D, Sagel SD,Khan U, Mayer-Hamblett N, Van Dalfsen JM, Joseloff E, Ramsey BW; GOAL Investigators of the Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Development Network. Clinical mechanism of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiator ivacaftor in G551D-mediated cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jul 15;190(2):175-84. doi:10.1164/rccm.201404-0703OC.
2) Heltshe SL, Mayer-Hamblett N, Burns JL, Khan U, Baines A, Ramsey BW, Rowe SM; on behalf of the GOAL Investigators of the Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Development Network. Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients with G551D-CFTR treated with ivacaftor. Clin Infect Dis. 2014 Nov 25
