Un trial clinico italiano dimostra che per effetto di Ivacaftor soggetti FC con mutazioni a funzione residua e malattia polmonare severa presentano netto miglioramento clinico.
Sono definite mutazioni con Funzione Residua (FR) quelle mutazioni che permettono la sintesi di una proteina CFTR parzialmente funzionante; appartengono in genere alle classi IV e V e, su scala internazionale, sono presenti mediamente nel 5% dei soggetti FC, con ampie variazioni nazionali. Infatti, secondo il report 2017 del Registro Italiano, in Italia sono presenti nel 16% dei 5.565 soggetti FC considerati nel registro stesso.
Le mutazioni FR si accompagnano in genere a un quadro clinico non severo, con broncopneumopatia a esordio tardivo e a lento peggioramento; ma, per quello che se ne sa, rimangono anch’esse associate a una prognosi a distanza non favorevole. Sulla base di alcuni trial clinici e sulla scorta della risposta al farmaco attraverso test in vitro, l’Agenzia regolatoria del farmaco negli Stati Uniti (FDA) ha approvato ancora nel 2017 l’uso di Ivacaftor (Kalydeco) nei soggetti portatori di 28 mutazioni con FR (1). In seguito, l’Agenzia regolatoria del farmaco europea (EMA) ha approvato l’uso di Ivacaftor solo in combinazione con Tezacaftor (farmaco Symkevi) nei pazienti portatori di 14 mutazioni delle 28 FR, e solo se la mutazione FR è in associazione con una mutazione F508del (2).
Comunque, in base alle disposizioni AIFA (Agenzia Italiana per i Farmaci), per ora né Symkevi né Kalydeco da solo sono prescrivibili in Italia a spese del SSN. Ad oggi, quindi, gli unici pazienti italiani con mutazioni FR che hanno assunto Ivacaftor sono i soggetti entrati nel programma “per uso compassionevole”, ai quali la ditta farmaceutica Vertex ha concesso gratuitamente il farmaco, se affetti da broncopneumopatia di grado marcato (FEV1% inferiore a 40%, o iscrizione in lista d’attesa per trapianto polmonare) o con evoluzione rapidamente peggiorativa (perdita di più del 10% di FEV1% nell’ultimo anno).
Gli Autori di questo studio osservazionale retrospettivo (3), Clinici di tutti i Centri FC italiani che hanno arruolato pazienti nel programma “uso compassionevole”, hanno confrontato i dati raccolti nei 12 mesi pre-trattamento con quelli raccolti nei 12 mesi dopo l’inizio di Ivacaftor. Sono stati considerati i seguenti parametri: funzionalità respiratoria (FEV1%), stato nutrizionale (Body Mass Index= BMI), concentrazione di cloro nel sudore, test del cammino (6 minutes walking test), necessità di terapia antibiotica, frequenza di riacutizzazioni respiratorie, tipo di germi presenti in escreato, frequenza di eventuali eventi avversi associati a Ivacaftor.
Sono entrati nello studio 25 pazienti (5 maschi) con età media 44,8 anni (range 20,8-57,2); la mutazione F508del era associata alla mutazione FR in 14 pazienti (53,8%). Nessuno di loro presentava insufficienza pancreatica, diabete o complicanza epatica. Solo uno era entrato nel progetto compassionevole perché aveva presentato un peggioramento dell’FEV1% superiore al 10% nell’anno precedente.
Il confronto tra i valori dell’anno precedente e dell’anno seguente all’assunzione di Ivacaftor ha dato i seguenti risultati: FEV1% medio è significativamente aumentato da 33,9% a 44%; distanza media al test del cammino aumentata da 458 a 524 metri percorsi; giorni di terapia antibiotica endovena diminuiti da 714 a 88 e numero di pazienti che avevano richiesto tale terapia diminuito da 23 a 5; la concentrazione di cloro nel sudore è risultata diminuita ma non in modo significativo; non si sono verificate variazioni nei valori di BMI e nel tipo di germi presenti nella cultura escreato.
La presenza di F508del nel genotipo dei pazienti arruolati, non si è dimostrata associata a differenze nei risultati raccolti.
Il trattamento con Ivacaftor non ha causato effetti collaterali avversi e nessuno dei pazienti ha dovuto sospenderne l’assunzione.
Come gli Autori stessi affermano, i dati raccolti in questo lavoro suggeriscono in modo convincente che Ivacaftor è in grado di modificare l’andamento della malattia nei portatori di mutazioni FR, almeno in quei pazienti che presentano una compromissione importante della condizione polmonare. Di grande interesse risulta soprattutto l’azione di Ivacaftor nella riduzione delle riacutizzazioni respiratorie con indubbio impatto sulla qualità della vita dei pazienti.
Sarebbe quindi utile, alla luce di questi dati su piccolo gruppo di malati, proseguire con lo studio del farmaco su numero più ampio di soggetti con mutazioni FR, qualsiasi siano le condizioni di malattia polmonare. Lo studio sarebbe di grande importanza in particolare per quei malati che non hanno nel genotipo, in associazione alla FR, altre mutazioni già trattabili con modulatori della CFTR. Per questi soggetti Ivacaftor rappresenta l’unica opzione terapeutica.
Di fatto, questo studio suggerisce la necessità di estendere anche ai malati con mutazioni FR l’azione comune del mondo FC presso le istituzioni e presso la stessa industria farmaceutica, per promuovere l’accesso a farmaci fondamentali per la durata e la qualità della loro vita.
1) Kalydeco per mutazioni CFTR con funzione residua, 27/05/2017
2) Stato regolatorio per i farmaci modulatori di CFTR attualmente in commercio
3) Salvatore D, Terlizzi V, Francalanci M, Taccetti G, Messore B, Biglia C, Pisi G, Calderazzo MA, Caloiero M, Pizzamiglio G, Majo F, Cresta F, Leonetti G, De Venuto D. Ivacaftor improves lung disease in patients with advanced CF carryng CFTR mutations that confer residual function. Respiratory Medicine.V 71 September 01. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.106073.
