Ivacaftor è una molecola con effetto di potenziatore della proteina CFTR già approvata negli USA, in Europa e in Canada per il trattamento di pazienti con mutazione G551D di età superiore ai 6 anni. La sicurezza e l’efficacia nell’uso di Ivacaftor è stata dimostrata in un primo trial di fase III che ha riguardato 161 adolescenti e adulti (a partire dai 12 anni di età in su) con almeno una mutazione G551D (1). E’ recente la pubblicazione di un secondo trial di fase III, che ha portato dati sulla sicurezza ed efficacia in 52 bambini di età compresa fra i 6 e gli 11 anni sempre con almeno una mutazione G551D (2). In questa popolazione il quadro clinico pre-trattamento è più buono (caratterizzato da modesti segni di malattia) rispetto a quello degli adolescenti e adulti del primo trial, ma lo stesso Ivacaftor produce miglioramenti significativi a livello di funzionalità respiratoria e di situazione nutrizionale.
I bambini inclusi nel trial sono stati suddivisi in due gruppi: il trattamento è stato assegnato random, 26 hanno assunto per un anno Ivacaftor per bocca (150 mg due volte al giorno), 26 un placebo. Naturalmente, pazienti e medici non conoscevano quale fosse il trattamento assegnato (“doppio cieco”).
Questi i risultati: nonostante i valori di funzionalità respiratoria siano già in partenza buoni (FEV1 84% in media) dopo un anno nel gruppo trattato c’è un incremento medio di 12,5 punti percentuali di FEV1 contro 0,1 nel gruppo placebo. L’incremento risulta evidente già dopo 15 giorni di trattamento e si mantiene agli stessi livelli nel corso dell’anno. Effetto benefico anche sul peso: con Ivacaftor aumento di kg 3,7 rispetto a 1,8 negli altri. E il cloro al test del sudore diminuisce in media di 55.5 millimoli/litro, portandosi in media a valori di poco superiori al normale, mentre rimane invariato negli altri. Nessuno dei trattati con Ivacaftor interrompe il trial per la comparsa di effetti sfavorevoli, 4 nel gruppo placebo lo fanno (tosse produttiva, vomito, mal di testa, infezione delle basse vie respiratorie). A livello ematico in tutti, trattati e non, c’è nel corso dell’anno normalità dei principali dati biochimici, delle prove di coagulazione e di funzionalità epatica.
Commenti ai risultati: confrontando i dati del precedente trial con questo e, in particolare paragonando bambini e adulti con livelli di funzionalità respiratorie simile (tra il 50 e l’80% ), si vede che il miglioramento che Ivacaftor produce nei bambini è maggiore che nei soggetti di età più avanzata. Simile a tutte le età è il fatto che l’incremento del FEV1 si verifica rapidamente dopo solo un paio di settimane di trattamento e poi si mantiene costante. Questo fa ipotizzare che il meccanismo d’azione primario del farmaco sia un rapido effetto CFTR-mediato sulle secrezioni delle vie aeree, che a sua volta induce una diminuzione dell’infiammazione e/o minor densità del muco bronchiale. Occorrono studi di durata maggiore (tutti i bambini inclusi nel trial che si è concluso ora stanno continuando a prendere Ivacaftor “in aperto” e sono di fatto inclusi in una prosecuzione dello studio chiamato trial “PERSIST”) per vedere se nel tempo sia possibile un “rimodellamento” delle vie aeree, che (secondo gli autori) indurrebbe benefici ancora maggiori. Comunque i dati fin qui raccolti sono sufficienti per passare a testare l’effetto di Ivacaftor nei bambini al di sotto dei 6 anni, dal momento che sono loro che offrono il potenziale più grande per modificare attraverso il farmaco la progressione della malattia.
1) Ramsey BW, Davies J et all “A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation ” N Engl J Med 2011; 365: 1633-1672
2) Davies JC et all “Efficacy and safety of Ivacaftor in patients aged 6 to 11 years with cystic fibrosis with a G551D mutation” Am J Respir Crit Care Med 2013 Apr 3 , PMID 23590265
